張 勘，馬晨光，王劍萍，白莉華，雷 穎，薛 迪**

(1 上海市衛(wèi)生健康委員會，上海 200125，yxkyc@sina.com；2 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海 200032；3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院，上海 200336；4 上海市東方醫(yī)院，上海 200120)

近年來干細胞研究快速發(fā)展，人們對干細胞臨床治療前景充滿期待。但是，目前干細胞臨床研究的風(fēng)險較大，有效性也存在較大的不確定性，干細胞臨床研究的倫理審查備受關(guān)注。2015年我國國家衛(wèi)計委(現(xiàn)國家衛(wèi)健委)和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，要求干細胞臨床研究必須遵循科學(xué)、規(guī)范、公開、符合倫理、充分保護受試者權(quán)益的原則，要求機構(gòu)倫理委員會對干細胞臨床研究項目進行獨立的倫理審查[1]。本文試圖通過分析我國公立醫(yī)院干細胞臨床研究倫理審查的狀況，探討如何完善我國公立醫(yī)院干細胞臨床研究的倫理審查工作。

1 研究內(nèi)容與方法

本次研究選取了社會經(jīng)濟發(fā)展水平分別處于高、中、低的上海市、天津市和貴州省作為調(diào)查的省級行政區(qū)域，選擇此3個區(qū)域10所首批和第二批通過國家干細胞臨床研究備案的公立醫(yī)院進行了倫理委員會的問卷調(diào)查。調(diào)查中，收集了這些公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會干細胞臨床研究倫理審核要素、干細胞臨床研究收益與風(fēng)險的權(quán)衡選擇、干細胞臨床研究倫理審核最主要的倫理問題(前3位)的相關(guān)信息以及干細胞臨床研究的倫理審核項目數(shù)和通過審核項目數(shù)。

2 研究結(jié)果

2.1 倫理審核要素分析

分析顯示，被調(diào)查的10所公立醫(yī)院倫理委員會對干細胞臨床研究倫理審核關(guān)注要素最全面的是研究科學(xué)性、研究對象及其招募、受試者隱私保護和信息保密(平均9個及以上倫理委員會)，對研究目的、知情同意、弱勢群體保護等方面要素也有較全面的關(guān)注(平均8～8.5個倫理委員會)，而對收益與風(fēng)險評價和其他方面的要素關(guān)注全面性相對較低(平均不足8個倫理委員會)(見圖1)。

圖1 倫理委員會對干細胞臨床研究倫理審核的要素

具體而言，被調(diào)查的倫理委員會主要考慮以下要素：

研究背景，包括國內(nèi)外干細胞研究進展和發(fā)展預(yù)期(7個倫理委員會)、干細胞研究的主要方法和結(jié)果(7個倫理委員會)以及干細胞研究進展、研究方法和研究結(jié)果的比較(9個倫理委員會)。

研究目的，包括是否涉及臨床疾病的發(fā)病機理或病因的研究(8個倫理委員會)、是否涉及人的干細胞治療研究(8個倫理委員會)、是否涉及人的干細胞臨床治療(8個倫理委員會)、是否違反我國相關(guān)法規(guī)(8個倫理委員會)、是否違反國際公認的準(zhǔn)則(9個倫理委員會)以及被審核項目的研究和/或應(yīng)用價值(10個倫理委員會)。

研究科學(xué)性，包括研究方案的科學(xué)性(10個倫理委員會)、可行性(10個倫理委員會)、干細胞制劑的質(zhì)量(9個倫理委員會)和研究過程的質(zhì)量控制措施(10個倫理委員會)。

研究項目的主要成員狀況，包括干細胞研究和/或應(yīng)用的相關(guān)教育與培訓(xùn)狀況(8個倫理委員會)、相關(guān)臨床診療和/或研究的資質(zhì)(10個倫理委員會)以及倫理教育與培訓(xùn)狀況(9個倫理委員會)。

研究對象及其招募，包括研究對象的選擇是否符合研究目的(10個倫理委員會)、是否符合倫理公平性原則(10個倫理委員會)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否符合倫理公平性原則(9個倫理委員會)、樣本量是否符合科學(xué)與倫理要求(9個倫理委員會)以及招募過程和招募宣傳資料是否符合倫理要求(9個倫理委員會)。

收益與研究風(fēng)險評價，在可能的潛在社會收益方面，包括疾病機制的發(fā)現(xiàn)(7個倫理委員會)、難治性疾病治療的新方法(10個倫理委員會)以及基因治療法的創(chuàng)新(7個倫理委員會)；在研究對象的直接潛在收益方面，包括可能對難治性疾病患者的治療有效(10個倫理委員會)和可能為患者提供更有效的治療(8個倫理委員會)；在可能的風(fēng)險方面，包括致瘤/致癌的風(fēng)險(1個倫理委員會)、致死風(fēng)險(7個倫理委員會)、病毒/病原感染(8個倫理委員會)、遺傳穩(wěn)定性差(8個倫理委員會)、異體移植免疫排斥性(9個倫理委員會)、其他不良反應(yīng)(7個倫理委員會)、干細胞的分離/純化/擴增質(zhì)量差產(chǎn)生的風(fēng)險(9個倫理委員會)以及干細胞的功能有效性差(8個倫理委員會)；在風(fēng)險控制方面，包括對干細胞研究與應(yīng)用的風(fēng)險防控措施(10個倫理委員會)。

隱私保護和數(shù)據(jù)保密，包括是否對研究對象的隱私予以恰當(dāng)保護(10個倫理委員會)、是否去除或及時去除個體標(biāo)識(8個倫理委員會)以及原始資料和相關(guān)數(shù)據(jù)的規(guī)范保存(10個倫理委員會)。

弱勢人群保護，包括對孕婦(9個倫理委員會)、兒童(9個倫理委員會)、智障和精神患者(8個倫理委員會)、經(jīng)濟條件差者或受教育程度低者(8個倫理委員會)、監(jiān)獄服刑者、部隊軍人(6個倫理委員會)的特殊保護。

知情同意，在知情同意形式和過程方面，包括知情同意形式(口頭或書面)和過程、知情同意書的簽署者是否符合倫理要求(分別為10個、9個和10個倫理委員會)；在知情同意書內(nèi)容方面，包括研究目的(10個倫理委員會)、研究過程(10個倫理委員會)、對干細胞研究描述的正確性(治療vs研究)(8個倫理委員會)、研究收益(社會收益VS直接收益)(9個倫理委員會)、研究風(fēng)險(10個倫理委員會)、隱私和保密(10個倫理委員會)、研究的補償和賠償(10個倫理委員會)、自愿選擇和無理由退出(8個倫理委員會)以及項目負責(zé)人以及倫理委員會的聯(lián)系方式(9個倫理委員會)；在風(fēng)險告知方面，包括致瘤/致癌性(9個倫理委員會)、致死風(fēng)險(6個倫理委員會)、干細胞遺傳穩(wěn)定性差(6個倫理委員會)、病毒/病源感染(7個倫理委員會)、異體移植的免疫排斥(7個倫理委員會)、其他不良反應(yīng)(6個倫理委員會)、干細胞的分離/純化/擴增質(zhì)量差產(chǎn)生的風(fēng)險(8個倫理委員會)以及干細胞的功能有效性差(5個倫理委員會)；此外，知情同意的審查還考慮知情同意書的可理解性(9個倫理委員會)。

其他方面，包括給研究對象和/或監(jiān)護人的宣傳或資料是否符合倫理要求(10個倫理委員會)、研究結(jié)果的出版是否有限制(7個倫理委員會)以及研究產(chǎn)出的知識產(chǎn)權(quán)是否有說明(7個倫理委員會)。

2.2 收益與風(fēng)險權(quán)衡的分析

分析顯示，被調(diào)查10所公立醫(yī)院倫理委員會在收益與風(fēng)險的權(quán)衡中，當(dāng)干細胞臨床研究中有一定的致癌/致瘤性風(fēng)險、功能有效性差、遺傳穩(wěn)定性差、有一定的致死性風(fēng)險、干細胞制劑質(zhì)量較難保證時，分別有9個、7個、7個、5個和3個倫理委員會認為視研究對象潛在收益而定是否通過審核，其余倫理委員會認為不予通過。(見圖2)。

圖2 倫理委員會收益與風(fēng)險的權(quán)衡

2.3 干細胞臨床研究倫理審查結(jié)果的分析

分析顯示，2016-2017年被調(diào)查的10所公立醫(yī)院中，有4所公立醫(yī)院的21個干細胞臨床研究項目進行了倫理審查，通過倫理審查的有14項，通過率為66.67%。此外，還有4所公立醫(yī)院倫理委員會均認為：患者的權(quán)益無法保障、研究風(fēng)險大于研究收益、未充分告知研究對象的風(fēng)險是干細胞臨床研究倫理審核中最主要的3個倫理問題。

3 討論與建議

3.1 干細胞臨床研究倫理審查基本執(zhí)行了倫理審查的要素

本研究發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查的上海市、天津市和貴州省首批和第二批通過國家干細胞臨床研究備案的10所公立醫(yī)院對干細胞臨床研究倫理審查基本執(zhí)行了倫理審查的要素；較全面地關(guān)注了研究科學(xué)性、研究對象及其招募、受試者隱私保護和信息保密(平均9個及以上倫理委員會)，對研究目的、知情同意、弱勢群體保護等方面要素也有較全面的關(guān)注(平均8～8.5個倫理委員會)。本研究還顯示，2016年-2017年4所公立醫(yī)院有21個干細胞臨床研究項目進行了倫理審查，倫理審查通過率為66.67%。本研究結(jié)果顯示了倫理委員會較好地發(fā)揮了保護研究受試者權(quán)益的作用，對促進我國干細胞臨床研究穩(wěn)健的發(fā)展起到了應(yīng)有的作用。

3.2 干細胞臨床研究的收益與風(fēng)險評估是倫理審核的難點與重點

目前，我國干細胞臨床研究還處于初步發(fā)展階段，干細胞研究的安全性和有效性受到人們的關(guān)注[2-3]，包括干細胞的致瘤/致癌性、致死性、病毒/病原感染、遺傳穩(wěn)定性、異體移植免疫排斥性、其他不良反應(yīng)、干細胞的分離/純化/擴增質(zhì)量風(fēng)險以及干細胞的功能有效性差的風(fēng)險[2-4]。對這些風(fēng)險的認知影響著干細胞臨床研究收益與風(fēng)險的評估，而干細胞臨床研究收益與風(fēng)險的評估也是干細胞臨床研究倫理審核的重點與難點。本研究發(fā)現(xiàn)，負責(zé)干細胞臨床研究審核的倫理委員會對研究收益與風(fēng)險評價考慮的要素仍不夠全面(平均不足8個倫理委員會)，尤其是對干細胞的致瘤/致癌性風(fēng)險，僅1個倫理委員會會作為倫理評價要素；在權(quán)衡收益與風(fēng)險時，當(dāng)干細胞制劑分離、純化和擴增質(zhì)量較難保證時，仍有3個倫理委員會認為會視研究對象潛在收益而定是否通過審核。這提示我國負責(zé)干細胞臨床研究倫理審核的倫理委員會應(yīng)進一步重視這類研究的收益與風(fēng)險權(quán)衡，重視干細胞臨床研究的特殊風(fēng)險，以更好地保護受試者的權(quán)益。此外，本研究結(jié)果也提示，我國負責(zé)干細胞臨床研究倫理審核的倫理委員會對干細胞臨床研究致癌/致瘤性風(fēng)險的接受度高于對致死性風(fēng)險和干細胞制劑質(zhì)量風(fēng)險的接受度。這可能與干細胞臨床研究致癌/致瘤性風(fēng)險需要長期隨訪和排除其他因素的致癌/致瘤性影響才能確定有關(guān)。目前我國負責(zé)干細胞臨床研究倫理審核的倫理委員會可能更關(guān)注于干細胞臨床研究的近期風(fēng)險，即致死性風(fēng)險和干細胞制劑質(zhì)量風(fēng)險。未來，我國負責(zé)干細胞臨床研究倫理審核的倫理委員會仍需要考慮干細胞臨床研究的長期風(fēng)險，盡可能促使干細胞臨床研究項目開展長期隨訪。

3.3 知情同意是保護受試者權(quán)益的重要手段

干細胞臨床研究的發(fā)展，給難治性疾病的治療帶來了新的希望。我們的研究也顯示，10個公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會均認為發(fā)現(xiàn)難治性疾病治療的新方法是干細胞臨床研究潛在的社會收益和受試者的直接收益。但是，本研究發(fā)現(xiàn)有干細胞臨床研究倫理審核經(jīng)歷的4個倫理委員會均認為：患者權(quán)益無法保障、研究風(fēng)險大于研究收益、未充分告知研究對象的風(fēng)險是干細胞臨床研究倫理審核中最主要的3個倫理問題。面對未來干細胞治療的前景和目前受試者可能承受的較大風(fēng)險，倫理委員會如何權(quán)衡干細胞研究的利弊、如何使參與臨床試驗的受試者能夠在充分知情的情況下自愿選擇是否參與臨床研究，體現(xiàn)倫理委員會委員倫理審核的能力。我們的研究發(fā)現(xiàn)，10所公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會在知情同意審核要素中，總體上較好地考慮了知情同意形式(口頭或書面)、過程、內(nèi)容和可理解性。但是，在知情同意風(fēng)險告知的審核要素上，仍有缺陷。例如，知情同意書中關(guān)于干細胞的功能有效性差、干細胞遺傳穩(wěn)定性、病毒/病源感染、異體移植的免疫排斥、致死風(fēng)險和其他不良反應(yīng)的告知，僅有5～7個倫理委員會會作為審核要素；對干細胞的分離/純化/擴增質(zhì)量的風(fēng)險只有8個倫理委員會會作為審核要素。未來，干細胞臨床研究相關(guān)倫理委員會需完善知情同意內(nèi)容的倫理審核要素，使干細胞臨床研究的知情同意真正成為保護受試者權(quán)益的重要手段。