胡曦丹， 白志玲， 陸彥伶， 龍 旭， 高 華， 吳 暉

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科， 云南 昆明655000）

華法林在臨床上常用于防治血栓栓塞性疾病， 如深靜脈血栓、 肺栓塞、 心肌梗死后并發(fā)血栓栓塞及房顫、 心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞等疾?。?］。 作為維生素K 環(huán)氧合酶拮抗劑而發(fā)揮抗凝抗栓活性的華法林， 在臨床治療中也存在治療窗窄、 劑量變異性大、 易發(fā)生藥物／食物相互作用、 劑量調(diào)整依賴實驗室監(jiān)測等問題，尤其應(yīng)注意給藥劑量、 聯(lián)合用藥、 血藥濃度監(jiān)測、 患者用藥教育等［2］。 大部分臨床常規(guī)使用的西藥與華法林的相互作用都可經(jīng)華法林說明書、 相關(guān)文獻(xiàn)及指南查得， 而我國中藥注射劑使用量大， 范圍廣， 血栓通、 血塞通、 疏血通等活血化瘀中藥注射劑臨床使用頻率極高， 尤其是在血管科、 骨科需要一級或二級預(yù)防深靜脈血栓的患者中。 研究表明， 中成藥與華法林聯(lián)合用藥比例可高達(dá)53.1%［2］， 而華法林與活血化瘀中藥注射劑間的相互作用卻極為復(fù)雜。由于中藥注射劑成分復(fù)雜， 復(fù)方制劑多見， 而各組方總體活血化瘀效果及各組方與華法林間的相互作用卻不得而知，均具有誘發(fā)使用華法林患者出血或血栓形成的可能性［3］。本研究就臨床華法林聯(lián)合活血化瘀中成藥注射液對于預(yù)防深靜脈血栓的療效及安全性進(jìn)行研究， 以期探究兩者合用的臨床合理性。

1 資料與方法

1.1 資料納入 取2016 年7 月1 日至2017 年3 月1 日收治于昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科、 骨科使用華法林片預(yù)防深靜脈血栓、 肺栓塞的住院患者， 根據(jù)患者使用華法林同時是否給予活血化瘀中成藥注射劑， 分為對照組及治療組， 記錄性別、 年齡、 華法林使用天數(shù)、 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 值等信息， 并參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入， 收集患者在院期間INR 值達(dá)標(biāo)率、 達(dá)標(biāo)時間及不良反應(yīng)發(fā)生率等， INR 值為INR ＝ （PTtest／ PTnormal）ISI， 其中PTtest為昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院凝血酶原時間， PTnormal為常規(guī)凝血酶原時間， ISI 為國際敏感指數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 住院期間使用華法林片， 且初始劑量為3 mg， 1 次／d； 除活血化瘀中成藥注射劑外未使用與華法林有相互作用的藥物， 具體可見華法林片說明書及《華法林抗凝治療中國專家共識》［4］。 患者在院期間使用華法林前后均監(jiān)測INR 值， 收集給藥3 d 后數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 19.0 軟件分析， 連續(xù)計量資料以（±s）表示， 均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗， 若不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)獨(dú)立樣本Mann-Whitney 檢驗； 分類計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分率表示， 分類變量比較采用χ2檢驗， 頻數(shù)＜40 時考慮使用Fisher’s 精確檢驗。 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 所納入病例共113 例， 均在使用華法林、活血化瘀中成藥注射劑的同時常規(guī)監(jiān)測INR 值， 其中79 例在院期間單用注射劑 （69.91%）， 34 例單用華法林（30.09%）； 治療組與對照組患者年齡分別為 （52.14±2.11） 歲 與 （50.03 ± 2.84） 歲； 治 療 組 男 性 36 名（45.57%）， 對照組15 名（44.11%）， 2 組間無顯著差異（P＞0.05）。 見表1。

表1 活血化瘀中成藥使用情況

2.2 臨床安全性

收集患者INR 值， 根據(jù)《華法林抗凝治療中國專家共識》［3］及《2003 美國心臟協(xié)會／美國心臟病學(xué)會華法林治療指南》［5］， 使用華法林預(yù)防深靜脈血栓及肺栓塞時INR 值最佳目標(biāo)范圍為2～3， 可使患者的出血及血栓風(fēng)險降到最低， 將INR 值＞3 視為超出治療范圍。結(jié)果顯示， 在使用華法林和／或中成藥注射劑的113 人中， 對照組1 人超過治療范圍， 治療組14 人超過治療范圍， 其比例分別為2.94%與17.72%， P＝0.03， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義； 超出治療范圍的14 人中， 所涉及的中成藥注射液品種為參芎葡萄糖注射液、 丹參川芎嗪注射液、 血塞通注射液、 血栓通注射液、谷紅注射液、 紅花黃色素注射液、 燈盞花素、 醒腦靜注射液， 其中最常見的治療組為丹參川芎嗪注射液／參芎葡萄糖注射液聯(lián)合血栓通／血塞通， 存在這種聯(lián)用的有8 人， 比例高達(dá)57.14%。 治療期間治療組1 人因超出治療范圍而導(dǎo)致牙齦出血， 而對照組未見不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 臨床有效性

2.3.1 達(dá)標(biāo)率 臨床使用華法林3 d 后監(jiān)測INR 值至出院時穩(wěn)定在2～3 之間者， 視為達(dá)標(biāo)。結(jié)果表明， 達(dá)標(biāo)人數(shù)對照組為5 人， 達(dá)標(biāo)率14.71%； 治療組15 人達(dá)到治療范圍，達(dá)標(biāo)率18.99%， 兩者差異無統(tǒng)計學(xué)差異， P ＝0.844。 將使用中成藥數(shù)分為1、 2、 3 種及以上3 個亞組進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)， 僅使用1 種中成藥達(dá)標(biāo)率（23.80%） 顯著高于2 種（17.39%）、 3 種及以上組（16.67%）， 組間不具有統(tǒng)計學(xué)差異， P＞0.05。 見表2。2.3.2 達(dá)標(biāo)時間 以使用華法林3 d 后開始計算時間， 以INR 值達(dá)到2～3 之間為達(dá)標(biāo)（除去后期超出治療目標(biāo)范圍內(nèi)患者）。結(jié)果顯示， 對照組達(dá)標(biāo)天數(shù)為（6.6±2.41） d，治療組為（5.27±2.12） d， 2 組間存在統(tǒng)計學(xué)差異， P ＝0.002， 將使用中成藥數(shù)分為1、 2、 3 種以上進(jìn)行具體亞組分析， 其達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為（5.67±3.79）、 （5.11±2.15）、（6.33±3.06） d， 組間未見統(tǒng)計學(xué)差異， P ＝0.122。 見表3。

表2 各組達(dá)標(biāo)率分析

表3 各組達(dá)標(biāo)時間（±s， n＝113）

表3 各組達(dá)標(biāo)時間（±s， n＝113）

注：治療組與對照組2 組間比較，?P ＝0.002；治療組3 組間比較，＃P＝0.122

組別 達(dá)標(biāo)時間／d 總達(dá)標(biāo)時間／d P 值治療組 注射劑1 種 5.67±3.79 5.27±2.12 0.122＃ 0.002?注射劑2 種 5.11±2.15注射劑≥3 種 6.33±3.06對照組 — 6.60±2.41

3 討論

結(jié)果表明， 華法林與活血化瘀中成藥注射劑合用存在潛在出血風(fēng)險， 可在一定程度上升高INR 值； 使用華法林同時合用活血化瘀中成藥注射劑組INR 值較易超出治療范圍， 超出率達(dá)17.72%， 最終引起不可避免的出血。 雖然合用中成藥臨床達(dá)標(biāo)時間較對照組高， 平均可縮短1.4 d， 達(dá)標(biāo)率也高于對照組的4.28%， 但2 組間不存在統(tǒng)計學(xué)差異，且單用1 種活血化瘀中成藥注射劑時亞組在達(dá)標(biāo)率及達(dá)標(biāo)時間方面與同時使用2 種、 3 種及以上亞組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶、 抑制維生素K 還原為有活性的還原型（氫醌型） 維生素K、 干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、 X 羧化， 抑制凝血因子活化，最終達(dá)到抑制血栓形成的目的， 其不但抑制新血栓形成，同時還限制血栓擴(kuò)大及延展， 抑制血栓脫落和栓塞發(fā)生［6］。 然而使用華法林也存在很多問題， 由于其治療窗較窄， 在中國人群中使用小劑量（如初始劑量2.5～3 mg） 就可達(dá)到治療效果或誘發(fā)血栓及出血， 同時它與許多藥物之間都存在相互影響， 當(dāng)開始應(yīng)用或停用其他藥物時， 往往需要調(diào)整華法林用量。 另外， 華法林給藥劑量在不同人種、不同年齡段患者中也有著不容忽視的差異［7］， 就劑量影響因素而言， 藥物代謝酶細(xì)胞色素P450 酶（CYP450） 起著舉足輕重的作用， 其中CYP2C9、 VKORC1 （維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1） 的基因多態(tài)性是解釋成年人華法林劑量變異性大的主要因素［8］， CYP2C9 參與華法林的代謝， 而華法林是由R 型和S 型異構(gòu)體組成的混合物，其中S-華法林經(jīng)CYP2C9 代謝后其異構(gòu)體的抗凝效率比R-華法林異構(gòu)體高5 倍， 因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要［4］。

研究證實， 很多中藥為CYP450 酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑［9］， 如丹參和丹紅注射液在體外試驗中可抑制CYP2C9的活性， 從而增強(qiáng)華法林抗凝作用； 燈盞細(xì)辛可能抑制小鼠肝微粒體CYP3A［10］； 參麥注射液抑制大鼠微粒體CYP3A［11］。 同時， 中藥成分復(fù)雜， 作用機(jī)制難以解釋， 同一種中藥含有成分的不同對華法林的作用也可能不同， 其次各種成分比例的差異也可能導(dǎo)致對華法林的影響結(jié)果相反［12］。 活血化瘀中成藥注射劑影響華法林效果的原因為競爭與血漿蛋白的結(jié)合、 抑制或誘導(dǎo)CYP450 活性、 干擾血小板功能、 影響P-糖蛋白、 自身抗凝作用［13］， 因此中藥及其制劑在臨床上與華法林合用時， 應(yīng)注意所含成分（尤其是丹參等［14］活性成分）， 以避免使用存在相互作用的中藥成分造成臨床不良出血事件發(fā)生。 同時， 建議盡量避免多種活血化瘀中成藥注射劑合用， 若必須合用， 建議選用1種即可， 增加種類無益于抗凝效果， 反而增加不良反應(yīng)。對于那些使用華法林抗凝同時又加用活血化瘀中成藥注射劑的患者， 在治療期間需要換藥時應(yīng)密切監(jiān)測INR 值， 同時留意牙齦及皮膚部分有無瘀斑， 以避免兩者合用帶來的不良反應(yīng)。