吳先偉 鄧秀娥 汪艦笛

(甘肅省人民醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000)

艾氟康唑(efinaconazole)是2014年FDA批準(zhǔn)的新型三唑類外用藥物，其作用機(jī)制是抑制真菌14α-去甲基化酶，從而干擾麥角甾醇的合成，這種酶能夠?qū)⒀蛎薮嫁D(zhuǎn)換為麥角甾醇，而麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要成分，從而影響細(xì)胞膜的完整性和功能[1-2]。對于口服抗真菌藥物不耐受的患者，該藥作為一種新的局部抗真菌藥物，可提供一種替代治療方案，特別是需要多種藥物治療的患者(例如老年人或患有糖尿病和/或患有自身免疫性疾病的患者)[3]。

1 藥代動力學(xué)

10%艾氟康唑溶液藥物在重復(fù)外用后累積，可在血漿中保持穩(wěn)定狀態(tài)14d[4]。據(jù)報道[5]，對10個趾甲連續(xù)應(yīng)用艾氟康唑7 d后，半衰期為29.9 h；在28 d多次給藥后的峰濃度為0.67±0.37 ng/mL，曲線下的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差面積(AUC)為12.15±6.91 ng·h·mL-1。使用趾甲油不會影響使用10%艾氟康唑溶液治療輕至中度趾甲甲真菌病的效果[6]。局部使用10%艾氟康唑溶液，與血漿蛋白結(jié)合親和力為95.8%～96.5%[7]。艾氟康唑僅作為外用藥使用，因其口服生物利用度低于1%[5]。

2 毒理學(xué)

在早期胚胎發(fā)育(大鼠)，胚胎-胎兒發(fā)育(大鼠和兔子)以及圍產(chǎn)期/出生后發(fā)育(大鼠)研究中，雌性的生殖毒性為發(fā)情周期延長[NOAEL(No Obserre Adverse Effect Level)=5 mg·kg-1·d-1)]；大鼠胚胎和產(chǎn)前幼崽致死率是最敏感的(NOAEL=5 mg·kg-1·d-1)；艾氟康唑在母體毒性劑量(NOAEL = 10 mg·kg-1·d-1)下不影響兔胚胎-胎兒發(fā)育；在大鼠或兔子中，艾氟康唑不誘導(dǎo)畸形；在高倍全身暴露(>100倍)時觀察到大鼠胚胎-胎兒毒性[8]。

艾氟康唑表現(xiàn)出低/中度毒性，與其他三唑類抗真菌制劑一致，對局部甲真菌病治療具有較高的安全性[9]。

3 藥物相互作用

大部分三唑類和咪唑類抗真菌劑能抑制藥物代謝和排泄有關(guān)的P450酶(例如，CYP3A4)和膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(例如P-糖蛋白)。艾氟康唑除了破壞真菌麥角甾醇生物合成，還可以抑制CYP酶，如CYP2C9，但在治療濃度下，艾氟康唑不會抑制或誘導(dǎo)CYP酶，所以艾氟康唑不會與口服藥物發(fā)生相互作用[10]。

4 療 效

對1493株常見的紅色癬菌和須癬癬菌的MIC研究顯示[11]，艾氟康唑?qū)@些真菌的效力與目前用于治療甲真菌病的抗真菌藥物相當(dāng)，或高于目前用于治療甲真菌病的抗真菌藥物，包括阿莫羅芬、環(huán)吡酮、伊曲康唑和特比萘芬。

一項(xiàng)II期多中心隨機(jī)雙盲研究表明，與賦形劑相比，每天外用1次10%艾氟康唑溶液，在連續(xù)應(yīng)用36周后，10%艾氟康唑溶液顯示出更好的療效，尤其在治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病方面，并且耐受性良好[12]。用艾氟康唑治療的輕度和中度甲真菌病患者的真菌學(xué)治愈率相似(分別為58.2%和55.5%)，但高于賦形劑(分別為25.0%和14.1%)[13]。與賦形劑相比，每日1次外用10%艾氟康唑溶液在改善生活質(zhì)量方面更明顯，尤其是臨床癥狀得到改善的患者生活質(zhì)量改善更顯著，其改善程度與受影響趾甲的百分比變化相關(guān)[14]。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Elewski等[15]在美國、加拿大和日本的118個地區(qū)進(jìn)行了兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對照臨床研究，比較了使用10%艾氟康唑溶液與安慰劑治療甲真菌病的療效與安全性，艾氟康唑完全治愈率(靶甲臨床正常及真菌學(xué)痊愈)分別為17.8%和15.2%，安慰劑分別為3.3%和5.5%；治愈率(甲的外觀90%以上恢復(fù)至正常，且真菌檢查陰性)分別為55.2%和53.4%，安慰劑分別為16.8%和16.9%。Markinson等[16]利用Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析顯示10%艾氟康唑溶液在治療同時存在足癬的甲真菌病患者的療效，352例甲真菌病患者(21.3%)同時存在足癬，其中215例(61.1%)接受了研究者批準(zhǔn)的用于足癬的局部抗真菌藥物，在第52周時，在同時治療足癬的甲真菌病患者中，完全治愈率為29.4%，而僅治療甲真菌病的完全治愈率為16.1%。

約1/3的糖尿病患者合并甲真菌病，可能加重糖尿病足部并發(fā)癥，如潰瘍不愈合和繼發(fā)性感染[17]。在一項(xiàng)針對112名糖尿病患者的研究表明，艾氟康唑在治療糖尿病和非糖尿患者群甲真菌病時，二者之間的療效沒有顯著差異[18]。

5 耐藥性的研究

通過在體外(12次傳代)和豚鼠甲真菌病模型(8周)中將紅色毛癬菌菌株連續(xù)暴露于艾氟康唑，評估了艾氟康唑誘導(dǎo)皮膚癬菌耐藥性的研究，測試菌株中沒有對艾氟康唑耐藥的證據(jù)[19]。在來自甲真菌病患者每日接受局部使用艾氟康唑治療48周的13 例紅色毛癬菌趾甲分離株中，敏感性沒有明顯增加，表明皮膚癬菌菌株對艾氟康唑產(chǎn)生耐藥性的可能性很低[11]。

6 與其他藥物的比較

臨床觀察到使用10%艾氟康唑溶液比其他局部抗真菌藥物治愈率高2～3倍。在體外實(shí)驗(yàn)中，艾氟康唑被證明是比伊曲康唑更有效的藥物，可用于治療由非癬菌真菌包括鐮刀菌、曲霉引起的甲真菌病[20-21]。艾氟康唑和伊曲康唑?qū)渍婢∩僖姷姆瞧つw癬菌的體外抗真菌活性研究中顯示[21]，在所有44個測試的菌株中，艾氟康唑和伊曲康唑?qū)︾牭秾費(fèi)IC值分別為0.032～2 μg/mL和大于32 μg/mL；對于曲霉屬M(fèi)IC值分別為0.0078 μg/mL和0.0078～1 μg/mL；對于青霉屬M(fèi)IC值分別為0.016 μg/mL和0.13 μg/mL；對于鏈格孢霉MIC值分別為0.016 μg/mL和0.25 μg/mL；對于白念珠菌MIC值分別為0.016 μg/m和0.13 μg/mL；其中艾氟康唑均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。與現(xiàn)有的局部用藥環(huán)吡酮和阿莫羅芬相比，艾氟康唑角蛋白懸浮液中游離藥物濃度為14.3%，明顯高于環(huán)吡酮和阿莫洛芬的濃度，分別為0.7%和1.9%(P<0.001)；在角蛋白的存在下，艾氟康唑表現(xiàn)出對須癬毛癬菌的殺菌活性，與阿莫羅芬相當(dāng)，優(yōu)于環(huán)吡酮。在豚鼠皮膚癬菌感染甲真菌病模型中，與環(huán)吡酮和阿莫羅芬相比，艾氟康唑溶液顯著減少趾甲皮膚癬菌負(fù)荷(P<0.01)[22]。

7 不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為嵌甲及用藥部位皮炎、燒灼感、水皰，發(fā)生率約2%，無系統(tǒng)不良反應(yīng)[5,12,15]。迄今為止僅有2例由艾氟康唑引起的接觸性皮炎報道[23-24]。此外，近期報道1例由艾氟康唑引起的接觸性皮炎誘發(fā)的甲脫落[25]。此前，239名健康志愿者參加了一項(xiàng)研究，評估艾氟康唑誘導(dǎo)延遲變態(tài)反應(yīng)性和刺激接觸性皮炎的試驗(yàn)，結(jié)果顯示10%艾氟康唑溶液不會導(dǎo)致接觸致敏，僅誘導(dǎo)極小的皮膚刺激[26]。

8 劑量和用法

10%艾氟康唑溶液僅供趾甲外用，通過一種獨(dú)特的內(nèi)置用量控制型趾甲刷進(jìn)行涂敷的給藥方式，用于局部治療甲真菌病[5]。通常為每日1次，使用流通刷涂藥器連續(xù)使用48周。

9 結(jié) 語

艾氟康唑是一種外用溶液，通過一種獨(dú)特的內(nèi)置用量控制型趾甲刷進(jìn)行涂敷，該藥能很快干燥，無需除去過量的藥物，同時無需顧慮系統(tǒng)性不良反應(yīng)，如藥物相互作用或急性肝損傷等。目前商品名為Jublia(美國和加拿大)和Clenafin(日本)。外用10%艾氟康唑溶液比口服伊曲康唑具有更好的安全性[2]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)用藥和局部使用艾氟康唑治療甲真菌病的平行對照實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，同時對兒童甲真菌病的療效和安全性數(shù)據(jù)缺乏，有待進(jìn)一步的研究。