段紅光 周愛靜 程崇勇 高峰

近年來肝病在我國的發(fā)病率一直處于居高不下的狀態(tài)，肝癌、肝硬化及肝炎等絕大多數(shù)的肝臟疾病均可導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)不可逆性損傷，形成終末期肝病［1］。終末期肝病往往會導(dǎo)致患者免疫功能降低，產(chǎn)生并發(fā)癥。感染現(xiàn)象在終末期肝病中的發(fā)生率較高，若救治不及時(shí)，可嚴(yán)重?fù)p傷患者的肝功能，甚至可導(dǎo)致死亡［2］。人免疫球蛋白具有多種生物學(xué)功能，若與抗生素合并使用可提高對某些細(xì)菌和病毒感染的療效［3］。本研究以終末期肝病合并感染的患者作為研究對象，探究人免疫球蛋白對終末期肝病合并感染的治療效果及對患者肝功能、免疫功能及凝血功能的影響，旨在為臨床更好地治療終末期肝病合并感染給予合理的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年3月至2018年3月收治的132例終末期肝病合并感染的患者為研究對象。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會的同意。隨機(jī)選取66例患者為觀察組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上額外給予人免疫球蛋白，男性39例，女性27例，年齡45～69歲，平均（57.47±10.29）歲，其中腹腔感染患者41例、感染性休克3例、肺部感染7例、其它感染6例、2個部位以上的感染9例。觀察組Child-Pugh評分＜10分的患者為35例，Child-Pugh評分介于10～15分之間的患者為31例。同期單純給予常規(guī)治療的66例患者為對照組，男性38例，女性28例，年齡44～69歲，平均（56.96±10.17）歲，其中腹腔感染患者39例、感染性休克2例、肺部感染9例、其它感染7例、2個部位以上的感染9例。對照組Child-Pugh評分＜10分的患者為34例，Child-Pugh評分介于10～15分之間的患者為32例。2組患者的一般資料及Child-Pugh評分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①選取對象均滿足終末期肝病的診斷規(guī)范［4］；②入選對象均滿足腹腔感染的診斷規(guī)范［5］；③患者知曉此次研究，并簽屬知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心、肝、腦、肺疾病者；②對本研究所使用的藥物發(fā)生過敏反應(yīng)者；③患有精神性疾病者；④患有腫瘤者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

選取對象均經(jīng)肝增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（contrast-enhanced computed tomography，CECT）等影像學(xué)檢查、肝活檢、內(nèi)鏡及實(shí)驗(yàn)室檢查確診，滿足終末期肝病的診斷規(guī)范［4］，并按Child-Pugh評分法［5］，依據(jù)患者的肝性腦病程度、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、腹水、血清總膽紅素（serum total biliru-bin，TBIL）5個指標(biāo)的得分情況，將所選患者分為Child-pugh評分＜10分的患者、Child-pugh評分介于10～15分的患者。腹腔感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腹脹、腹痛、發(fā)熱畏寒、伴有少量腹水、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)量增多；腹水、胸腔積液、尿、痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組

每日給予頭孢噻肟鈉（生產(chǎn)企業(yè)：山東海邦制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093075），1～2 g/次，3次/d，連續(xù)給藥7 d。

1.3.2 觀察組

在對照組治療的基礎(chǔ)上額外給予人免疫球蛋白（生產(chǎn)企業(yè)：廣東雙林生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20003025），靜脈滴注，于治療的前 3 d，每日使用量為 200～300 mg/kg。3～7 d 每日使用量為10 g。

1.4 觀察指標(biāo)和療效評定

所有研究病例均在治療前及治療后清晨空腹采集靜脈血1.8 mL。淋巴細(xì)胞亞群檢測的樣本為全血。將采集的血液樣本放入離心機(jī)進(jìn)行離心。最后分離出的血漿即為本研究檢測PT的樣本。將采集的血液樣本于室溫條件下放置半個小時(shí)，之后將樣本放入離心機(jī)進(jìn)行離心。最后分離出的血清即為本研究檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、TBIL、血漿總蛋白（plasma total protein，TP）的樣本。采用Olympus AU-800型全自動分析儀測定ALT、AST、TBIL、TP。采用Sysmex CA-7000全自動血液凝固分析儀測定PT。采用BD公司FACScalibur流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞亞群并計(jì)算CD4+/CD8+。療效評定［6］：①有效：體征、癥狀均有所好轉(zhuǎn)，中性粒細(xì)胞和外周血白細(xì)胞數(shù)量已達(dá)正常值，腹水顯著減少甚至消失。②無效：體征、癥狀沒有得到有效控制，甚至加重。腹水量增加，中性粒細(xì)胞和外周血白細(xì)胞數(shù)量沒有出現(xiàn)降低趨勢。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)指標(biāo)以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量指標(biāo)以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05表明結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者的肝功能及凝血功能比較

2組患者治療前ALT、AST、TBIL、PT、TP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組的TP均明顯高于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。治療后2組的ALT、AST、TBIL及PT均明顯低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后2組患者的肝功能及凝血功能情況比較（±s）Table 1 Comparison of liver function and coagulation function between 2 group before and after treatment（±s）

表1 治療前后2組患者的肝功能及凝血功能情況比較（±s）Table 1 Comparison of liver function and coagulation function between 2 group before and after treatment（±s）

t1，P1表示治療前“觀察組vs對照組”；t2，P2表示治療后“觀察組 vs對照組”。

組別觀察組（n=66）對照組（n=66）時(shí)間治療前治療后治療前治療后t1 P1 t2 P2 ALT（U/L）86.53±15.7191.42±17.5358.26±12.0519.32±4.5661.25±8.27 45.77±11.6346.81±13.2540.21±12.6214.93±3.2583.35±10.14 86.23±15.2891.76±20.3257.94±13.2619.54±6.4260.96±8.12 58.63±13.2660.51±16.4250.24±13.1610.17±2.4871.18±9.31 0.1470.3060.0680.0720.296 0.8740.5390.5230.5170.643 4.6723.8153.6372.9362.373 0.0260.0300.0330.0390.042 AST（U/L）TBIL（U/L）PT（s）TP（μmol/L）

2.2 治療前后2組患者的免疫功能比較

治療前 2 組的 CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞亞群及CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組的 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+均明顯高于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后2組患者的免疫功能比較（±s）Table 2 Comparison of immune function between 2 group before and after treatment（±s）

表2 治療前后2組患者的免疫功能比較（±s）Table 2 Comparison of immune function between 2 group before and after treatment（±s）

t1，P1表示治療前“觀察組 vs對照組”；t2，P2表示治療后“觀察組 vs對照組”。

組別觀察組（n=66）對照組（n=66）時(shí)間治療前治療后治療前治療后t1 P1 t2 P2 CD3+(%)72.83±10.63 96.61±13.24 73.35±9.92 88.12±10.2941.28±6.4920.56±3.411.67±0.62 0.0690.0590.0660.065 0.5280.6290.5310.532 3.4624.0514.8584.963 0.0350.0270.0230.022 CD4+(%)32.45±5.92 53.46±7.25 33.08±8.94 CD8+(%)18.84±5.37 27.06±3.58 18.97±6.46 CD4+/CD8+1.36±0.99 1.88±0.76 1.45±1.08

2.3 治療后2組患者的治療有效率比較

治療后觀察組與對照組Child-pugh評分＜10分的患者治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組Child-pugh評分介于10～15分之間的患者的治療有效率明顯高于對照組Child-pugh評分介于10～15分之間的患者（P＜0.05），見表3。

表3 治療后2組患者的治療有效率比較Table 3 Comparison of clinical efficiency between 2 group after treatment

2.4 治療后2組患者的并發(fā)癥及二重感染情況比較

治療期間觀察組主要的并發(fā)癥情況如下：上消化道出血共4例、肝性腦病共7例、肝腎綜合征共5例、電解質(zhì)紊亂共31例。對照組主要并發(fā)癥情況如下：上消化道出血共7例、肝性腦病共18例、肝腎綜合征共13例、電解質(zhì)紊亂共37例。觀察組肝性腦病及肝腎綜合征的發(fā)生率分別為20%、14.29%，對照組肝性腦病及肝腎綜合征的發(fā)生率分別為52.94%、38.24%，對照組明顯高于觀察組（χ2=6.936，P=0.000；χ2=7.24，P=0.000），其余并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組共有3人發(fā)生二重感染，發(fā)生率為8.57%。對照組共有9人發(fā)生二重感染，發(fā)生率為26.47%。觀察組二重感染發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=8.216，P=0.000）。

3 討論

肝臟是人體內(nèi)以代謝功能為主的一個器官，同時(shí)具有免疫及防御的功效，當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)會使體內(nèi)的免疫功能發(fā)生異常，導(dǎo)致免疫力降低［7-8］。肝纖維化時(shí)體內(nèi)生成大量的自由基和炎性因子，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能及凝血功能的改變［9-10］，故對終末期肝病并發(fā)感染的患者來說測定肝功能、免疫功能及凝血功能對于臨床治療該病具有實(shí)質(zhì)性的指導(dǎo)意義。免疫球蛋白主要為IgG及其亞群分子，與此同時(shí)還含有人類淋巴細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）、CD4、CD8分子［11］。目前，免疫球蛋白已廣泛應(yīng)用于感染性及自身免疫性疾病的治療，其具備抗炎及免疫調(diào)控的效果［12］。其抗炎的機(jī)制為IgG中的Fc片段和淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞中的Fc受體相結(jié)合，生成抗炎因子。當(dāng)肝臟受損后體內(nèi)CD8+水平會升高，同時(shí)生成大量代謝產(chǎn)物，使損傷加重，最終形成終末期肝病［13］。人免疫球蛋白可以增加體內(nèi)CD3+水平，維持CD4+與CD8+的動態(tài)平衡，并且糾正CD4+/CD8+，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而增加生長因子的分泌加速肝臟修復(fù)，提高肝功能。免疫功能的提高也可阻滯CD8+對肝臟的損傷，改善肝功能。治療后觀察組的肝功能優(yōu)于治療前及治療后的對照組，即免疫球蛋白可以明顯提高患者肝功能。

馬春明等［14］以105例終末期肝病合并感染患者為研究對象，探討抗生素聯(lián)合免疫球蛋白及單獨(dú)使用抗生素對患者PT及TBIL的影響，即患者入院7 d二種治療方式均使TBIL及PT水平降低。凝血因子主要由肝臟合成，當(dāng)肝功能受損時(shí)其不可正常的合成，故導(dǎo)致PT延長。本研究觀察到經(jīng)治療后觀察組PT及TBIL水平顯著降低且趨于正常，即免疫球蛋白在進(jìn)入機(jī)體后有效地改善由終末期肝病并發(fā)感染所帶來的細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂癥狀，恢復(fù)凝血功能。

陳敏等［6］探討對中晚期肝病并發(fā)感染的不同Child-Pugh評分的患者實(shí)施人免疫球蛋白聯(lián)合抗菌藥物治療的臨床效果，得出對Child-pugh評分介于10～15分之間的終末期肝病合并感染患者，早期聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白治療能提高抗感染的療效，其結(jié)果與本研究相類似。即免疫球蛋白對于治療Child-pugh評分介于10～15分之間的患者效果優(yōu)于Child-pugh評分＜10分的患者，提示對于Child-pugh評分介于10～15分之間的患者早期聯(lián)合免疫球蛋白治療有潛在的有益效果。

鐘國慶等［15］對比分析抗生素聯(lián)合免疫球蛋白與單純抗生素治療對終末期肝病合并感染患者二重感染發(fā)生率的影響，得出抗生素聯(lián)合免疫球蛋白的二重感染發(fā)生率低于單純應(yīng)用抗生素治療，但并無明顯差異。此結(jié)論與本研究不一致，可能的原因?yàn)樯鲜鲅芯繕颖玖枯^?。?5］。聯(lián)合免疫球蛋白治療相較于單一用藥能明顯的減少二重感染發(fā)生率，其主要的原因?yàn)槊庖咔虻鞍卓梢詾闄C(jī)體提供相應(yīng)的抗體，針對性的作用于入侵的病原體，減少重感染的發(fā)生。即人免疫球蛋白具有良好的抗炎效果，能夠阻止二重感染，提升患者的預(yù)后質(zhì)量。

肝臟為機(jī)體的主要免疫及防御器官，當(dāng)肝損傷時(shí)會導(dǎo)致機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，如中性粒細(xì)胞功能低下、補(bǔ)體缺失等。終末期肝病患者機(jī)體中庫普弗細(xì)胞遭到破壞，吞噬功能降低，故不能及時(shí)f清除腸道細(xì)菌，導(dǎo)致來自門靜脈中的內(nèi)毒素?zé)o法經(jīng)過有效的解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，發(fā)生感染現(xiàn)象。內(nèi)毒素可改變體內(nèi)血液流變學(xué)及代謝，進(jìn)而誘發(fā)多種并發(fā)癥如肝性腦病及肝腎綜合征等。免疫球蛋白可有效地調(diào)節(jié)終末期肝病合并感染患者的免疫功能。免疫功能的提高可增加庫普弗細(xì)胞的吞噬功能，進(jìn)而減少體內(nèi)內(nèi)毒素，最終減少肝性腦病及肝腎綜合征等多種并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對Child-pugh評分介于10～15分之間的終末期肝病合并感染患者早期使用人免疫球蛋白的抗感染療效更佳。人免疫球蛋白能顯著地改善終末期肝病的感染狀態(tài)及患者的肝功能、免疫功能、凝血功能，并且減少治療期間肝性腦病、肝腎綜合征及二重感染的發(fā)生率，延緩了終末期肝病的進(jìn)展。