孟鑫，郭宏，王麗，周健，趙文靜，隋雪峰，崔紅升，徐進(jìn)志

根據(jù)病理組織學(xué)檢查結(jié)果，肺癌可分為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、大細(xì)胞肺癌、類癌等多種類型，其中SCLC約占全部肺癌患者的20%，其惡性程度較高，侵襲能力較強(qiáng)，早期容易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，常規(guī)手術(shù)治療效果較差，但對(duì)放化療較為敏感［1］。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像儀（18F-2-fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）通過(guò)融合功能代謝顯像和解剖結(jié)構(gòu)顯像可顯示病灶的形態(tài)、累及范圍與代謝情況，應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，尤其是在腫瘤的鑒別診斷、病情判斷、預(yù)后評(píng)估等方面［2-3］。近年來(lái)已有研究探討18F-FDG PET/CT代謝指標(biāo)與SCLC患者預(yù)后的關(guān)系［4］，但涉及臨床分期的研究較少，得出的結(jié)論也不一致。本研究回顧性分析本院近10年來(lái)行18F-FDG PET/CT檢查的SCLC患者的臨床病理資料與隨訪結(jié)果，旨在比較18F-FDG PET/CT代謝指標(biāo)對(duì)SCLC的診斷、臨床分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

本研究要點(diǎn)：

本研究回顧性分析本院近10年來(lái)行18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像儀（18F-FDG PET/CT）檢查的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的臨床病理資料與隨訪結(jié)果，旨在比較18F-FDG PET/CT代謝指標(biāo)對(duì)SCLC的診斷、臨床分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：局限期SCLC患者胸部放療（TRT）比例高于廣泛期。隨訪3～105個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為21.3、30.6個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為70.9%、51.2%、29.1%，1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為61.6%、43.0%、32.6%。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分3～4分、TNM分期Ⅲ期、糖酵解總量（TLG）是局限期SCLC患者OS的獨(dú)立影響因素，TLG之和（TLGsum）是廣泛期SCLC患者OS的獨(dú)立影響因素。乳酸脫氫酶（LDH）≥245 U/L、腫瘤代謝體積（MTV）是局限期SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素，ECOG評(píng)分3～4分、LDH≥245 U/L、TLGsum是廣泛期SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素。該結(jié)果提示18F-FDG PET/CT體積代謝指標(biāo)能有效預(yù)測(cè)SCLC患者的生存狀況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007—2016年在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查的初診SCLC患者86例為研究對(duì)象，其中男81例，女5例；年齡41～79歲，平均年齡（60.1±10.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理結(jié)果證實(shí)為SCLC，且在本院接受首次抗腫瘤治療；（2）患者18F-FDG PET/CT檢查前未接受任何治療措施；（3）臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺結(jié)核、寄生蟲等其他呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）既往有其他腫瘤病史；（3）既往行肺切除術(shù)或放療、化療等抗腫瘤治療。本研究患者均知情同意配合完成18F-FDG PET/CT檢查、治療與隨訪，已簽署知情同意書，且本研究已通過(guò)齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)的分期方法［5］，將SCLC患者分為局限期（45例）與廣泛期（41例），局限期定義為病變局限于一側(cè)胸腔，包括肺、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及同側(cè)胸腔積液，且不論胸腔積液中有無(wú)癌細(xì)胞，除此之外即為廣泛期?；颊卟捎肊P（順鉑+依托泊苷）方案或聯(lián)合胸部放療作為首選治療方案。

1.2 資料收集 收集并記錄患者的病例資料，包括性別、年齡、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、有無(wú)胸腔積液、TNM分期、全身化療、有無(wú)實(shí)施胸部放療（TRT）、預(yù)防性全腦照射治療（PCI）；治療前乳酸脫氫酶（LDH）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.318F-FDG PET/CT檢查 所有患者禁食、禁水≥6 h，并將空腹血糖控制在≤10.0 mmol/L，采用德國(guó)Siemens公司提供的Biography 16HR PET/CT系統(tǒng)〔大基醫(yī)療的閃爍分層攝影儀（DS）〕行18F-FDG PET/CT檢查，首先靜脈注射原子高科股份有限公司提供的18F-FDG 0.12～0.15 mCi/kg，囑患者在溫暖的暗室里靜臥1 h，排尿后行低劑量的螺旋CT掃描（電壓120 kV、電流140 mA、螺距1.25），然后在同一范圍內(nèi)行PET發(fā)射掃描，每個(gè)床位掃描120～150 s，共采集5個(gè)床位，圖像掃描范圍從顱腦頂部至股骨中段。用有序子集最大似然法（OSEM）進(jìn)行圖像重建，用CT掃描結(jié)果對(duì)PET斷層圖像進(jìn)行衰減校正，最后進(jìn)行兩者融合。

圖像分析由經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科專業(yè)醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行閱片分析，醫(yī)師首先充分了解患者的病史與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，閱片時(shí)首先觀察全身PET的MIP圖，評(píng)估顯像劑在體內(nèi)的分布狀況，然后逐層觀察各橫斷面內(nèi)的病變情況。局限期SCLC患者在MEDEX工作站上采用固定閾值法系統(tǒng)自動(dòng)勾畫1個(gè)感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），即腫瘤的原發(fā)灶，系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)量并記錄該ROI內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大值（SUVmax）、平均值（SUVmean）與峰值（SUVpeak），以及病灶固定閾值為40%SUVmax時(shí)的腫瘤代謝體積（metabolic total volume，MTV）與糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。廣泛期SCLC患者采用腫瘤代謝評(píng)估軟件處理PET與CT數(shù)據(jù)，沿每個(gè)高代謝病灶勾畫ROI，以40%SUVmax作為固定閾值，由軟件自動(dòng)在矢狀位、橫斷位、冠狀位上對(duì)病灶進(jìn)行容積分割，得到每個(gè)病灶的SUVmax、MTV與TLG，記錄所有病灶的最大SUVmax、MTV之和（MTVsum）與TLG之和（TLGsum）。

1.4 隨訪 出院后患者進(jìn)行定期門診與電話隨訪，截至2018-01-31，以患者死亡為隨訪終點(diǎn)，對(duì)于失訪患者則以最后一次隨訪日期為死亡時(shí)間。計(jì)算全部患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS），OS指18F-FDG PET/CT檢查至死亡的時(shí)間，PFS指18F-FDG PET/CT檢查至首次疾病進(jìn)展或無(wú)疾病進(jìn)展而因其他原因死亡的時(shí)間。疾病進(jìn)展為從治療開始，病灶的最長(zhǎng)直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。首次疾病進(jìn)展為第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析；采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 局限期與廣泛期SCLC患者臨床資料比較 局限期與廣泛期SCLC患者性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、胸腔積液發(fā)生率、TNM分期、全身化療、PCI、LDH≥245 U/L、CEA≥5 μg/L、NSE≥15.2 μg/L所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；局限期SCLC患者實(shí)施TRT比例高于廣泛期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 局限期與廣泛期SCLC患者生存狀況 患者隨訪3～105個(gè)月，中位隨訪時(shí)間33.8個(gè)月，截至2018-01-31，生存29例，死亡57例。中位OS、PFS分別為21.3、30.6個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為70.9%、51.2%、29.1%，1、2、3年 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 率 分 別 為61.6%、43.0%、32.6%。局限期SCLC患者生存24例，死亡21例；廣泛期SCLC患者生存5例，死亡36例。局限期與廣泛期SCLC患者生存狀況見表2。

2.3 局限期SCLC生存與死亡患者臨床資料比較 局限期SCLC生存與死亡患者性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、胸腔積液發(fā)生率、TNM分期、全身化療、TRT、PCI、LDH ≥ 245 U/L、CEA ≥ 5 μg/L、NSE ≥ 15.2 μg/L所 占 比 例、SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。2.4 廣泛期SCLC生存與死亡患者臨床資料比較 廣泛期SCLC生存與死亡患者性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、胸腔積液發(fā)生率、TNM分期、全身化療、TRT、PCI、LDH ≥ 245 U/L、CEA ≥ 5 μg/L、NSE ≥ 15.2 μg/L所 占 比 例、SUVmax、 最 大 SUVmax、MTV、MTVsum、TLG、TLGsum比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表 4）。

2.5 局限期與廣泛期SCLC患者OS與PFS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 以局限期與廣泛期SCLC患者OS與PFS為因變量，以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡、吸煙史（賦值：是=1，否=0）、ECOG評(píng)分（賦值：0～2分=0，3～4分=1）、胸腔積液（賦值：是=1，否=0）、TNM分期（賦值：Ⅰ期=0，Ⅱ期=1，Ⅲ期=2）、全身化療（賦值：是=1，否=0）、TRT（賦值：是=1，否=0）、PCI（賦值：是=1，否=0）、LDH（賦值：≥245 U/L=1，＜245 U/L=0）、CEA（賦值：≥5 μg/L=1，＜5 μg/L=0）、NSE（賦值：≥ 15.2 μg/L=1，＜15.2 μg/L=0）、SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG、最大SUVmax、SUVsum、TLGsum為自變量，代入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果表明，ECOG評(píng)分3～4分、TNM分期Ⅲ期、TLG是局限期SCLC患者OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），TLGsum是廣泛期SCLC患者OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表5）。LDH≥245 U/L、MTV是局限期SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），ECOG評(píng)分3～4分、LDH≥245 U/L、TLGsum是廣泛期SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表6）。

表2 局限期與廣泛期SCLC患者生存狀況Table 2 Survival status between limited and extensive stage SCLC patients

表1 局限期與廣泛期SCLC患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between limited and extensive stage SCLC patients

表3 局限期SCLC生存與死亡患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between survivals and deaths in limited stage SCLC group

表4 廣泛期SCLC生存與死亡患者臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data between survivals and deaths in extensive stage SCLC group

表5 局限期與廣泛期SCLC患者OS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 5 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the influencing factors of OS in limited and extensive stage SCLC patients

表6 局限期與廣泛期SCLC患者PFS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 6 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the influencing factors of PFS in limited and extensive stage SCLC patients

3 討論

目前認(rèn)為SCLC屬于未分化癌，侵襲性較強(qiáng)，容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，其預(yù)后與腫瘤分期、體力狀態(tài)、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、LDH水平等因素有關(guān)［6］，其中腫瘤分期是最關(guān)鍵的預(yù)后因素，故臨床上常將SCLC分為局限期與廣泛期，本研究分別探討18F-FDG PET/CT檢查指標(biāo)對(duì)局限期與廣泛期SCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。隨訪結(jié)果表明，盡管接受了綜合治療，SCLC患者的整體生存狀況仍較差，尤其是廣泛期SCLC，中位OS、PFS僅為12.2、7.2個(gè)月，可能與其腫瘤負(fù)荷重、體力狀態(tài)較差、對(duì)放化療耐受性差有關(guān)。因此，有必要尋找一種能較準(zhǔn)確地評(píng)估SCLC患者生存狀況的方法，對(duì)部分生存狀況預(yù)測(cè)結(jié)果較差者提前進(jìn)行干預(yù)，以改善患者的預(yù)后。胸部X線片、CT、縱隔鏡、骨顯像等是SCLC的常規(guī)輔助檢查，其均存在一定的局限性，需要多種方法多次檢查才能輔助疾病進(jìn)行分期。18F-FDG PET/CT是當(dāng)前較昂貴的影像學(xué)檢查之一，其能將解剖影像與代謝影像結(jié)合于一體，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的鑒別診斷與預(yù)后評(píng)估，通常選擇SUVmax進(jìn)行評(píng)估，其能代表腫瘤中代謝最活躍、增殖最快的部分，以此來(lái)評(píng)估腫瘤的代謝狀況。之前已有研究表明SUVmax與SCLC患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性［7-9］，因此不能單純依靠SUVmax預(yù)測(cè)其生存狀況。鄭有璟等［10］研究表明，局限期與廣泛期SCLC原發(fā)灶SUVmax比較無(wú)差異，且SUVmax與患者的OS、PFS均無(wú)相關(guān)性。但VAN DER LEEST等［11］研究表明，廣泛期SCLC患者中高SUVmax組的生存時(shí)間長(zhǎng)于低SUVmax組，可能是由于腫瘤代謝活性越高，對(duì)放化療越敏感，故SUVmax有望作為廣泛期SCLC患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。林曉平等［12］研究表明，原發(fā)灶SUVmax是否＞10.85是血清LDH水平正常的SCLC患者OS的獨(dú)立影響因素。GO等［13］研究也表明，SUVmax是影響SCLC患者OS、PFS的獨(dú)立影響因素。本研究多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明，無(wú)論是局限期SCLC還是廣泛期SCLC患者，原發(fā)灶SUVmax均不是OS、PFS的獨(dú)立影響因素，這一方面可能是由于SUVmax的影響因素較多，例如圖像采集時(shí)患者的狀態(tài)、血糖水平、18F-FDG的吸收時(shí)間、注射部位的局部滲漏等，故各研究結(jié)果有較大差異，另一方面SUVmax代表顯像劑攝取最高的某一區(qū)域，可能難以評(píng)估腫瘤整體的代謝狀況。

SUV、MTV、TLG是18F-FDG PET/CT的主要代謝指標(biāo)，SUV主要評(píng)估顯像劑攝取最高的區(qū)域，從而半定量地評(píng)估代謝程度；MTV是一種基于腫瘤體積大小的指標(biāo)，圖像上SUV處于某給定范圍的全部體素的體積；TLG則是MTV與SUVmean的乘積所得，后者是反映腫瘤平均糖酵解水平的指標(biāo)，故TLG在考慮腫瘤體積的同時(shí)兼顧了糖酵解程度，同時(shí)包含了SUV與MTV，更接近腫瘤負(fù)荷的概念，符合PET的成像原理。OH等［14］研究表明，SUVmax與SCLC患者預(yù)后無(wú)關(guān)，MTVsum是OS、PFS的獨(dú)立影響因素。KWON等［15］則認(rèn)為MTVsum是SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因子，但與OS無(wú)關(guān)。ZER等［16］認(rèn)為MTVsum是SCLC患者PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，卻不影響OS；TLGsum是影響OS的獨(dú)立因素，卻不影響PFS。但也有學(xué)者認(rèn)為，規(guī)范治療前PET檢查對(duì)局限期SCLC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值很弱，多因素分析表明SUVmax、SUVmean、MTV、TLG等代謝指標(biāo)與總體生存、無(wú)病生存、遠(yuǎn)處失敗、局部失敗等預(yù)后指標(biāo)無(wú)關(guān)［17］。各研究結(jié)果有一定差異，可能與研究人群的種族、臨床分期、治療方案、指標(biāo)的計(jì)算方法等因素有關(guān)。本研究采用臨床上常用的相對(duì)閾值法來(lái)進(jìn)行計(jì)算，并以40%SUVmax為閾值，其也是該工作站的默認(rèn)數(shù)值，系統(tǒng)能自動(dòng)勾勒病灶較高代謝部分的邊界，克服了以往手工勾勒ROI的主觀性，控制了閱片者的選擇性偏倚，結(jié)果表明18F-FDG PET/CT的代謝指標(biāo)中，TLG、MTV分別是局限期SCLC患者OS、PFS的獨(dú)立影響因素，TLGsum則是廣泛期SCLC患者OS、PFS的獨(dú)立影響因素，其值越高，預(yù)后越差。因此，TLG與MTV兩個(gè)體積代謝指標(biāo)對(duì)SCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于SUV非體積代謝指標(biāo)，與國(guó)外近期研究結(jié)果［18］類似，可能是由于兩者能代表腫瘤整體負(fù)荷，集合了所有腫瘤代謝活躍的細(xì)胞，SCLC容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與耐藥，腫瘤負(fù)荷及有代謝部分的體積與體內(nèi)不同克隆的腫瘤組織的量關(guān)系密切，腫瘤代謝體積越大，克隆源性細(xì)胞也越多，轉(zhuǎn)移潛能更大，乏氧現(xiàn)象更嚴(yán)重，對(duì)放療的抵抗性越強(qiáng)，故生存狀況越差。

綜上所述，18F-FDG PET/CT的體積代謝指標(biāo)能有效預(yù)測(cè)SCLC患者的生存狀況，其中TLG、MTV分別是局限期SCLC患者OS、PFS的獨(dú)立影響因素，TLGsum是廣泛期SCLC患者OS、PFS的獨(dú)立影響因素，而SUVmax與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。本研究針對(duì)SCLC患者進(jìn)行研究，雖然收集了近10年就診的病例，但樣本量相對(duì)較少，以后將開展多中心大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，進(jìn)一步探討18F-FDG PET/CT代謝指標(biāo)對(duì)肺癌患者生存狀況的預(yù)測(cè)價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：孟鑫、隋雪峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；郭宏、王麗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；周健、趙文靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；崔紅升、徐進(jìn)志進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；郭宏進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；孟鑫、郭宏進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；孟鑫撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；郭宏、王麗、周健、趙文靜、隋雪峰、崔紅升、徐進(jìn)志進(jìn)行論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。