許少策 ，王詩堯 ，李康 ，羅偉 ，汪玉良 *

石骨癥（osteopetrosis）又稱大理石骨病、先天性骨硬化、廣泛性脆性骨質(zhì)硬化等［1］，于1904年德國(guó)放射學(xué)家ALBERS-SCHONBERG［2］首先描述，故又名Albers-Schonberg病，1926年KARSHNER依據(jù)病變特征將其命名為石骨癥［3］。石骨癥是破骨細(xì)胞減少和/或功能異常所致的因骨吸收障礙而引起的罕見?。?］，文獻(xiàn)報(bào)道北美發(fā)病率為1/50萬［5］。本文報(bào)道1例具有典型X線表現(xiàn)的石骨癥患者，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，18歲，因“活動(dòng)后右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛不適1年余”于2017-08-29就診。查體：脊柱側(cè)彎，無壓痛及椎旁叩擊痛；骨盆向左側(cè)傾斜，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，“4”字試驗(yàn)陽性，右側(cè)稍重；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)外翻畸形，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度可，被動(dòng)屈伸未見明顯不適；測(cè)量雙側(cè)下肢等長(zhǎng)（見圖1）。

X線檢查示：（1）全身骨密度增高，骨小梁粗糙、模糊，骨皮質(zhì)厚，髓腔窄??；（2）脊柱側(cè)彎畸形，椎體“夾心蛋糕”樣改變，肋骨串珠樣；（3）兩側(cè)髂骨翼呈典型“同心環(huán)狀征”；（4）雙側(cè)脛骨、指骨、掌骨可見不同程度骨中骨征；（5）顱骨增厚，顱底硬化明顯；（6）雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)軟骨下骨密度增高，關(guān)節(jié)間隙窄（見圖2～8）。全身發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）檢查示：（1）雙側(cè)股骨下段、脛骨及腓骨兩端膨脹變形，骨代謝異常增高；（2）雙側(cè)肱骨上段、恥骨及雙側(cè)肋骨代謝異常（見圖9）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率19 mm/1 h，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.42×109/L，球蛋白33.9 g/L，清蛋白24.6 g/L，堿性磷酸酶87 U/L，血鈣、磷、尿酸等均未見異常。診斷為：（1）石骨癥，（2）脊柱側(cè)彎畸形。未針對(duì)本病做特殊治療。

既往史及家族史：患者自幼生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒無異，10年前因摔傷致右脛骨骨折，石膏固定保守治療后痊愈。近期發(fā)現(xiàn)下肢變形，走路姿勢(shì)異常。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病。

2 討論

2.1 臨床分型及特點(diǎn) 1942年，CLAIRMONT、SCHING初次確認(rèn)了石骨癥具有家族遺傳性［6］。根據(jù)遺傳形式不同，將其分為常染色體隱性遺傳石骨癥（ARO）和常染色體顯性遺傳石骨癥（ADO）［7-8］。ARO發(fā)病率為1/30萬～1/20萬，有地區(qū)特異性［9］。ARO發(fā)病早，多出現(xiàn)在嬰兒和兒童期，進(jìn)展迅速，病死率較高［10］。ARO可分為3個(gè)亞型［11］：（1）常染色體隱性遺傳惡性石骨癥（MOP）多在嬰幼兒期發(fā)病，進(jìn)展迅速，病死率高，故又稱為惡性石骨癥；患者骨皮質(zhì)增厚，髓質(zhì)鈣化，使有效造血成分變少，出現(xiàn)肝、脾代償性增大和貧血，長(zhǎng)期造成患兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，鈣質(zhì)失去正常代謝，多數(shù)出現(xiàn)維生素D缺乏癥，亦可有粒細(xì)胞、血小板減少，使部分患兒在出生后不到1歲便因感染或出血而死亡。生化檢測(cè)血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平大多正常，酸性磷酸酶水平常升高，1，25- 二羥維生素 D3〔1，25（OH）2D3〕水平明顯升高［12］。連鎖分析已將MOP定位于11q12-913 D11S1983和D11S2371之間14 cm的區(qū)域［13］。（2）常染色體隱性遺傳中間型石骨癥（IRO）多在兒童期由創(chuàng)傷性骨折而確診，多數(shù)患兒矮小、貧血，鮮見肝、脾大［14］。（3）碳脫水酶Ⅱ缺陷綜合征，表現(xiàn)為骨硬化合并腎小管性酸中毒，臨床大多有腎性酸中毒表現(xiàn)，且智力低下，反應(yīng)遲鈍。隨年齡增長(zhǎng)，該型骨病變及臨床癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)，骨折后，骨痂生長(zhǎng)快，但屬病理性愈合［9，15］。

圖1 大體像Figure 1 Appearance圖2 雙下肢正側(cè)位X線片F(xiàn)igure 2 Anterioposterior and lateral X-ray images of bilateral lower limbs

圖3 胸部X線片F(xiàn)igure 3 Chest X-ray image

圖4 腰椎正側(cè)位X線片F(xiàn)igure 4 Lumbar spine anterioposterior and lateral X-ray image

圖5 前臂X線片F(xiàn)igure 5 Forearm X-ray image

ADO多發(fā)生于成年人，起病晚，病情穩(wěn)定，為良性石骨癥。此類患者可無明顯癥狀，由于骨質(zhì)脆易斷，常發(fā)生多次骨折，尤其是下肢。另外，也可有顱神經(jīng)受壓的表現(xiàn)，常伴有關(guān)節(jié)、長(zhǎng)骨畸形等?；颊啧r見全身性疾病，壽命一般不受影響［8，16］。ADO亦分為3個(gè)亞型：（1）ADO-Ⅰ型，輕度泛發(fā)性全身骨硬化，僅有全身骨密度增高的臨床特點(diǎn)；（2）ADO-Ⅱ型，椎骨上下終板嚴(yán)重鈣化，椎體呈“夾心蛋糕樣”改變，長(zhǎng)骨干骺端硬化，可出現(xiàn)條紋狀橫帶，常發(fā)生長(zhǎng)骨骨折，顱底硬化，酸性磷酸酶、腦型肌酸激酶同工酶（CK-BB）水平升高，少見有顱神經(jīng)壓迫癥狀，約5%的患者會(huì)出現(xiàn)視聽覺減退的癥狀［17］。連鎖分析已將ADO-Ⅱ型定位在1p21 D1S486和 D1S2792之間 8.5 cm 區(qū)域［13］。CLEIREN 等［18］在12個(gè)ADO-Ⅱ型家系中發(fā)現(xiàn)了CLCN7基因的突變，ZHANG等［19］報(bào)道了7個(gè)由CLCN7基因突變引起的ADO-Ⅱ型家系。本例患者即為ADO-Ⅱ型。（3）ADO-Ⅲ型，“離心性”石骨癥，骨硬化大多發(fā)生于遠(yuǎn)離軀干處，常見四肢、頭顱硬化明顯。

2.2 特征性X線表現(xiàn) 石骨癥表現(xiàn)為廣泛性全身骨密度偏高，且對(duì)稱，腰椎、骨盆、顱底最為顯著。骨紋粗或缺如，皮質(zhì)厚，松質(zhì)密度高，髓腔模糊不清。骨質(zhì)硬化程度和范圍與發(fā)病年齡相關(guān)，起病越早，硬化范圍越大、越嚴(yán)重［20］。

石骨癥的特征性X線改變包括：（1）夾心椎征：椎體上下緣明顯密度高，且呈帶狀，中央低，又名夾心蛋糕征。（2）髂骨翼同心環(huán)狀征，長(zhǎng)骨兩端出現(xiàn)濃淡更迭的橫行條紋影，有學(xué)者認(rèn)為此征與骨的生長(zhǎng)方式有關(guān)［21］。（3）長(zhǎng)骨兩端杵棒狀膨脹，干骺端增寬，邊沿呈鋸齒狀，此現(xiàn)象常見于股骨遠(yuǎn)端、脛骨兩端及肱骨下端［16］。（4）骨中骨征象：多發(fā)生于短管狀骨，骨中間可見雛性小骨。（5）顱骨：骨板增厚，密度高，顱底硬化明顯，蝶鞍形態(tài)正常，蝶骨及乳突密度增高，因此可引起面神經(jīng)麻痹、視聽覺減退等顱神經(jīng)卡壓表現(xiàn)，常為某些患者就診的主訴，應(yīng)注意鑒別［17，22］。

圖6 胸椎正側(cè)位X線片F(xiàn)igure 6 Thoracic vertebrae anterioposterior and lateral X-ray image

圖7 顱腦正側(cè)位X線片F(xiàn)igure 7 Skull anterioposterior and lateral X-ray image

圖8 骨盆正位X線片F(xiàn)igure 8 Pelvic anterioposterior X-ray image

圖9 全身骨顯像Figure 9 Whole-body bone imaging

2.3 病因及發(fā)病機(jī)制 目前研究表明，石骨癥的病因主要與破骨細(xì)胞數(shù)量減少和功能障礙有關(guān)［23］，有學(xué)者指出破骨細(xì)胞的功能異常與遺傳、免疫均相關(guān)［24］。破骨細(xì)胞是負(fù)責(zé)骨吸收的主要細(xì)胞，由骨髓中的造血干細(xì)胞分化而來［25］。骨的正常吸收還需要兩個(gè)必備條件，即酸性環(huán)境和溶酶體酶，兩者分別對(duì)骨內(nèi)的無機(jī)和有機(jī)成分進(jìn)行溶解。有文獻(xiàn)報(bào)道，參與此過程及石骨癥形成的基因約有12個(gè)［26］。因此，骨在生長(zhǎng)過程中若得不到正常溶解和重建，骨的微觀結(jié)構(gòu)和大體形態(tài)將出現(xiàn)異常，骨質(zhì)變得硬而脆。骨髓腔也逐漸消失，造血組織無生長(zhǎng)空間和環(huán)境，造成髓性貧血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)再生障礙性貧血。隨后髓外造血增強(qiáng)，出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大等癥狀。

2.4 診斷與鑒別診斷 石骨癥的類型、發(fā)病時(shí)期不同，出現(xiàn)的臨床癥狀和嚴(yán)重程度也有較大差異，尤其對(duì)于良性石骨癥，其發(fā)病隱匿，癥狀較輕。患者多以反復(fù)骨折、頑固貧血、發(fā)育不良或畸形、視聽覺障礙等就診而確診為本病。臨床目前主要根據(jù)影像或病理檢查來明確診斷，基因診斷也是可靠的診斷方法，但不常用。

石骨癥應(yīng)與以下常見的可引起廣泛骨質(zhì)硬化的其他疾病相鑒別：（1）氟骨癥，患者有地區(qū)特異性及長(zhǎng)期的氟接觸史，此外，氟骨癥多伴有氟斑牙、關(guān)節(jié)酸痛等特征性表現(xiàn)。氟骨癥的病變主要累及軀干，向周圍遞減，氟骨癥還可有韌帶、肌腱附著處的異位鈣化灶［27］；石骨癥則為全身改變。氟骨癥骨紋粗，密度高，呈網(wǎng)格或紗布狀，石骨癥則致密且均勻。（2）多發(fā)性成骨型癌癥轉(zhuǎn)移，多見全身不規(guī)則硬化成骨。（3）腎性骨病，是營(yíng)養(yǎng)代謝類疾病，除骨硬化外，還可有骨量低，出現(xiàn)維生素D缺乏癥、骨軟化等［28］。

2.5 臨床治療 石骨癥的治療目前無特殊方法。惡性型多由于感染、出血等并發(fā)癥而死亡，臨床為挽救破骨細(xì)胞功能，可通過造血干細(xì)胞移植（HSCT）來改善癥狀［29］。有文獻(xiàn)指出，HSCT亦是當(dāng)前唯一能根治石骨癥的有效手段，應(yīng)盡早進(jìn)行，但并非所有類型有效［30］。也有報(bào)道顯示，部分石骨癥患者可用干擾素、皮質(zhì)醇、維生素D聯(lián)合或單獨(dú)化療，可以獲得癥狀部分或暫時(shí)改善［31］。最新研究顯示，盡早基因診斷對(duì)石骨癥確診及改善預(yù)后至關(guān)重要［32］。對(duì)于ADO患者，一旦確診，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行疾病教育，低鈣飲食可延緩骨硬化過程。若發(fā)生骨折，建議保守治療，如需手術(shù)，一般采用鋼板固定，術(shù)前積極準(zhǔn)備，術(shù)中注意保護(hù)軟組織，減少對(duì)骨膜的剝離，用尖利鉆頭并低速鉆孔，避免高溫對(duì)骨細(xì)胞的破壞，力求解剖復(fù)位［33-34］。如本例患者合并脊柱畸形及可疑股骨頭壞死，若病情繼續(xù)發(fā)展可考慮矯形或關(guān)節(jié)置換術(shù)。

石骨癥是一種罕見的遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，特異的影像學(xué)表現(xiàn)是其診斷要點(diǎn)。當(dāng)前已知其病因?yàn)槠乒羌?xì)胞數(shù)量減少及其功能缺陷，并受多基因調(diào)控。對(duì)石骨癥的基因診斷及治療將是未來研究的重點(diǎn)。HSCT是治療ARO確切有效的方法，而對(duì)ADO確診后的疾病教育尤為重要，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和體征給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

志謝：特別感謝蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科趙風(fēng)雷及核醫(yī)學(xué)科陳雪紅提供影像學(xué)資料。

作者貢獻(xiàn)：許少策進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；汪玉良進(jìn)行文章的可行性分析；許少策、王詩堯、李康、羅偉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集和整理、論文的修訂；許少策、汪玉良負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。