張念波，劉志娟

胃癌是全球范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤之一，我國的胃癌發(fā)病率、病死率更是居于所有惡性腫瘤的前列，嚴重威脅國民健康及生命安全。胃癌并無早期典型癥狀，診斷難度較大，多數(shù)患者進展至中晚期方才確診，已錯過最佳手術(shù)切除時間，即使行手術(shù)切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也高達40%～60%，而放療、化療的效果也均不夠理想，預(yù)后較差［1］。 研究表明［2-4］，胃癌組織中可見Her-2蛋白的過表達，且其過表達與胃癌患者預(yù)后呈正相關(guān)；而IP化療方案在目前宮頸癌、食管癌、小細胞癌及非小細胞癌的臨床治療中應(yīng)用廣泛，療效較為滿意?；诖?，該研究旨在探討單純IP方案與曲妥珠單抗聯(lián)合IP方案治療Her-2陽性局部進展期胃癌患者的療效和安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2016年5月筆者所在醫(yī)院收治的Her-2陽性進展期胃癌患者86例，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均經(jīng)病理學或細胞學檢測確診為胃癌晚期，且經(jīng)檢測確定為Her-2陽性。納入標準：（1）預(yù)計生存期≥3個月；（2）KPS 評分＞60 分；（3） 心肝腎等臟器功能正常；（4）簽署知情同意書。排除已行手術(shù)治療、合并其他惡性腫瘤、合并自身免疫性疾病及轉(zhuǎn)院等原因無法完成隨訪者，依照入院順序?qū)?6例患者分為對照組與觀察組，每組43例。其中對照組男24例，女 19 例；年齡 47～69 歲，平均（59.43±4.74）歲；分化程度：低分化癌22例，中高分化癌21例；KPS評分61～97 分，平均（75.30±5.96）分。 觀察組男 27 例，女16 例；年齡 50～67 歲，平均（60.18±4.59）歲；分化程度：低分化癌20例，中高分化癌23例；KPS評分60～100 分，平均（74.76±6.12）分。 兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 對照組行IP方案化療：治療第1～3天給予注射用順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字 H22022236，規(guī)格：20 mg/支）30 mg/m2靜脈滴注；治療第1天、第8天靜脈滴注鹽酸伊立替康（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20143127，規(guī)格：2 ml：40 mg）60 mg/m2。觀察組于 IP 方案基礎(chǔ)上在治療第1天給予曲妥珠單抗（Genentech Inc.注冊證號S20060026，規(guī)格：440 mg）8 mg/kg，靜脈滴注；之后每個治療周期的第1天靜脈注射曲妥珠單抗6 mg/kg。兩組均接受相應(yīng)治療21 d為一個周期，連續(xù)給藥6個周期。

1.3 觀察指標 （1）腫瘤標志物：治療1 W前、治療4個周期時取兩組空腹靜脈血，以離心半徑16 cm、速度3000 r/min處理10 min，采用電化學發(fā)光法測定CA199、CA724及CEA水平。（2）近期療效：參照WHO關(guān)于實體腫瘤近期療效標準［5］，以腫瘤消失時間＞1個月為完全緩解 （CR）；以腫瘤體積縮?。?0%，且持續(xù)時間＞1個月為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，持續(xù)時間＞1個月為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增大＞25%為進展（PD）。 控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%； 有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。 （3）遠期療效：進行為期2年的隨訪，觀察患者疾病發(fā)展及生存情況，記錄中位生存時間及無進展生存時間，其中中位生存時間指接受治療至死亡時間，無進展生存時間指接受治療至疾病進展時間。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組用藥期間惡心嘔吐、骨髓抑制等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清腫瘤標志物含量比較 治療前兩組血清腫瘤標志物含量對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清腫瘤標志物水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組總控制率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。 見表 2。

2.3 兩組遠期療效比較 觀察組中位生存時間、無進展生存時間均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ級惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害及手足綜合征等，兩組間對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物含量對比（±s）

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物含量對比（±s）

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05。

組別 n CA199（U/ml）CA724（U/ml）CEA（ng/L）治療前 治療前 治療前 治療后對照組 43 90.15±10.07 55.02±6.24 48.03±2.30 18.96±2.00＊觀察組 43 89.56±9.60 53.87±5.75 48.55±2.48 13.61±1.82＊治療后55.48±6.02＊37.89±4.45＊治療后37.20±4.46＊24.48±2.95＊

表2 兩組近期療效對比

表3 兩組遠期療效對比（±s）

表3 兩組遠期療效對比（±s）

組別 n 中位生存時間（月）無進展生存時間（月）對照組 43 9.48±0.93 4.65±0.58觀察組 43 12.65±1.52 7.63±0.87

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比［例（%）］

3 討論

曲妥珠單抗屬人源化單克隆抗體，其對Her-2所介導的生物學功能有較強的拮抗作用，可發(fā)揮抑制細胞增殖、誘發(fā)細胞凋亡、控制細胞周期發(fā)展及減緩腫瘤局部新生血管形成等作用，臨床最初將其與常規(guī)化療法案聯(lián)合以治療Her-2陽性表達的乳腺癌患者，結(jié)果證實其對于抑制乳腺癌的發(fā)展及化療效果的優(yōu)化有積極作用［6］。

近年來關(guān)于分子生物學的研究不斷深入，有報道指出曲妥珠單抗抑制癌細胞增殖的機制與降低細胞周期蛋白A、D1及E的表達，從而停滯細胞周期；限制核因子（NF）-κB 的核轉(zhuǎn)位、抑制 Her-2/蛋白酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信號通路的激活等有關(guān)。有學者認為單一靶向用藥的療效有限，而聯(lián)合化療藥物又將影響給藥順序和時間，但支持曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2陽性胃癌晚期患者可有效發(fā)揮其對Her-2介導生物學效應(yīng)的抑制作用，胃癌細胞殺傷效果更優(yōu)這一觀點的學者更多［7，8］。該研究結(jié)果顯示，觀察組總控制率為88.37%、總有效率為55.81%，均顯著高于對照組的65.12%、32.56%；其中位生存時間、無進展生存時間也顯著優(yōu)于對照組，與李新等［9］報道基本相一致，表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療的近期療效更為理想，患者無瘤生存及總生存時間得到延長。血清腫瘤標志物CA199、CA724、CEA等濃度能夠有效反應(yīng)胃癌細胞的活力及胃癌的惡性程度，其中CA199多用于臨床篩查胃腸道癌癥；CA724則是在胃癌診斷中有較高的靈敏度和特異性的高分子質(zhì)量糖蛋白；CEA是最早用于診斷惡性腫瘤的標志性抗原分子［10］；該研究中觀察組患者血清CA199、CA724、CEA水平顯著低于對照組，提示聯(lián)合用藥方案對于殺傷腫瘤細胞從而抑制胃癌進展的效用顯著。該研究中兩組患者均發(fā)生了不同程度的惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害及手足綜合征發(fā)生，雖兩組對比無顯著差異，但兩組惡心嘔吐的發(fā)生率均在90%左右，其一提示如何降低不良反應(yīng)仍為所應(yīng)重點關(guān)注的問題，其二表明聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合伊立替康+順鉑化療能夠顯著降低Her-2陽性局部進展期胃癌患者血清CA199、CA724及CEA等腫瘤標志物水平，較單一化療方案可在不增加不良反應(yīng)的前提下優(yōu)化近期及遠期療效。但該研究樣本來源較為單一、數(shù)量較少，安全性與治療效果仍需大樣本、前瞻性研究證實。