夏良育 綜述 寧美英 審校

1.國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

偏頭痛是一種致殘的原發(fā)性頭痛疾病，由國際頭痛協(xié)會定義為持續(xù)4～72h的復(fù)發(fā)性，中度至重度頭痛發(fā)作，伴有惡心、畏光和(或)嘔吐等相關(guān)癥狀，影響超過17%的女性和5%～8%的男性，其全球患病率可能超過20%，并且它一直被認(rèn)為是最致殘的疾病之一[1]。世界衛(wèi)生組織 2013 年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查結(jié)果表明，偏頭痛已為人類第3位常見疾病，是第六大致殘性疾病[2]。偏頭痛可嚴(yán)重影響正常工作、學(xué)習(xí)和日常生活，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，增加家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，我國偏頭痛患病率為9.3%[3]。

1 月經(jīng)性偏頭痛

偏頭痛是一種以女性為主的疾病。 美國的一項(xiàng)研究顯示，與男性相比，在1年之中女性偏頭痛的患病率高出3倍，終生發(fā)病率也高出2倍[4]。而且，女性偏頭痛的發(fā)作持續(xù)時間更長，更嚴(yán)重，也更難以治療。流行病學(xué)研究表明，在青春期后，偏頭痛的患病率出現(xiàn)明顯的性別差異，女性患偏頭痛的可能性是男性的3倍[5]。MacGregor和Hackshaw在一項(xiàng)以臨床為基礎(chǔ)的研究中發(fā)現(xiàn)，女性偏頭痛的患病率從月經(jīng)前5天的25%上升到月經(jīng)前2天的71%，而且偏頭痛的患病風(fēng)險在月經(jīng)的第1天和隨后的2天最高[6]。

月經(jīng)性偏頭痛(MM)是一種與月經(jīng)周期密切相關(guān)的處于生殖期女性發(fā)生的特殊頭痛癥。國際頭痛協(xié)會頭痛分類(ICHD-3 beta版)將MM歸為無先兆偏頭痛的亞型，并將其分為單純月經(jīng)性無先兆偏頭痛(PMM)和月經(jīng)相關(guān)性無先兆偏頭痛(MRM)[7]。PMM的定義是發(fā)作于月經(jīng)期女性，并且至少連續(xù)3個月經(jīng)周期的前瞻性記錄可證實(shí)，頭痛僅發(fā)作于月經(jīng)期的第1±2日，3次月經(jīng)周期中至少2次有發(fā)作，僅在月經(jīng)期間發(fā)作；而MRM可以在一個月經(jīng)周期的其他時間內(nèi)發(fā)作。據(jù)報(bào)道，有50%～60%的女性偏頭痛為MM，與其他時間的發(fā)作相比，MM通常對治療更具抵抗力，發(fā)病時間更長，更容易引發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒[8]。

2 MM發(fā)病機(jī)制

目前科學(xué)界對于MM的具體發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要與雌激素水平、前列腺素和遺傳因素等密切相關(guān)。

2.1 雌激素對MM的影響

1972年，Somerville將雌二醇肌內(nèi)注射到女性偏頭痛患者體內(nèi)的觀察結(jié)果表明，雌激素會延遲偏頭痛發(fā)作，當(dāng)一個類似的研究組給予孕酮時，其結(jié)果是出血延遲而偏頭痛模式?jīng)]有改變。由此，便引出了“雌激素撤退假說”，該假說認(rèn)為女性月經(jīng)前晚黃體期雌激素驟降是導(dǎo)致MM的誘因[9-10]。目前，有越來越多的研究支持這一觀點(diǎn)，如有一項(xiàng)臨床研究通過對98例接受體外受精的女性給予促性腺激素釋放激素下調(diào)雌激素水平時發(fā)現(xiàn)，有82%的女性患有偏頭痛[11]。

隨后，有研究人員對雌激素影響偏頭痛的作用機(jī)制進(jìn)行了更深層次的探究，他們認(rèn)為雌激素可通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而影響偏頭痛的發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能增強(qiáng)皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制(CSD)的易感性，而CSD是一種抑制性腦電活動，能夠引起血管活性物質(zhì)釋放并產(chǎn)生神經(jīng)性炎癥[10]。大鼠三叉神經(jīng)節(jié)存在大量降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體，CGRP能引起血管擴(kuò)張和神經(jīng)源性炎癥[12]。高雌激素狀態(tài)能減少大鼠三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)CGRP mRNA的表達(dá)，從而減少CGRP的釋放[11，13]。

目前，有研究表明，雌激素具有神經(jīng)興奮性，能影響神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)發(fā)育，主要是通過影響不同的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，從而影響MM的發(fā)生[14]。5-羥色胺(5-HT)是一種在偏頭痛的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明，5-HT對偏頭痛的發(fā)生和緩解起著雙向作用，5-HT2A受體可促進(jìn)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的NO釋放,引起血管舒張,痛覺受體敏化導(dǎo)致偏頭痛發(fā)生；而5-HT1B/D受體使血管收縮,緩解疼痛。雌激素通過影響5-HT的合成、再攝取、降解而影響偏頭痛[14]。也有學(xué)者認(rèn)為雌激素水平變化能通過影響血中5-HT水平和5-羥色胺類神經(jīng)元及腦內(nèi)受體對5-HT的敏感性,干擾交感神經(jīng)的方式影響靶器官功能,使易感者的顱內(nèi)外血管舒縮功能改變而致偏頭痛[15]。去甲腎上腺素是公認(rèn)的與偏頭痛有密切關(guān)系的神經(jīng)遞質(zhì)。17β-雌二醇可以增加下丘腦去甲腎上腺素的釋放, 引起丘腦腹內(nèi)側(cè)興奮性提高[11]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，17β-雌二醇能促進(jìn)P物質(zhì)(SP)基因的表達(dá)，而SP是一種十一肽物質(zhì)，它既能在外周將傷害性信息向中樞傳遞，也可以在中樞發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[11]。此外，雌激素也能促進(jìn)興奮性谷氨酸(Glu)的傳導(dǎo)而激活中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，還能上調(diào)內(nèi)啡肽、腦啡肽的mRNA水平而控制疼痛[14]，這些神經(jīng)遞質(zhì)可能起著提高痛閾的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過增加皮質(zhì)興奮性而提高對先兆性偏頭痛的易感性。

2.2 前列腺素對MM的影響

前列腺素(PG)是存在于動物和人體的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)，有不同的類型，其中PGE2舒張血管、抑制平滑肌自發(fā)活動，而PGF2α的作用與之相反。同時，前列腺素可增強(qiáng) γ-氨基丁酸能系統(tǒng)的作用，抑制神經(jīng)系統(tǒng)的活動，調(diào)節(jié)雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性作用。PG的生成受雌激素的調(diào)節(jié)，在月經(jīng)周期的不同階段，PGE2和PGF2α含量也呈周期性變化， PGE2和PGF2α含量的交替升降使得腦血管過度舒張和痙攣性收縮的不斷變化，這就導(dǎo)致了偏頭痛的發(fā)生[16]。

2.3 遺傳因素對MM的影響

有些女性因激素變化而容易引發(fā)偏頭痛甚至導(dǎo)致惡化，而其他女性則沒有，并且有些MM患者具有偏頭痛家族遺傳史，因此有學(xué)者對雌激素和孕激素代謝途徑做了相關(guān)研究，以了解MM是否存在潛在的遺傳基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體1基因G594A外顯子8 中的單核苷酸多態(tài)性和孕激素受體多態(tài)性的存在與偏頭痛發(fā)作的發(fā)生率呈正相關(guān)。ESR1多態(tài)性也被發(fā)現(xiàn)與MM有關(guān)，除此之外，還有 SYNE1和TNF基因。2016年，Gormley等[17]對22項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)(GWA)研究中的375 000人進(jìn)行了meta分析，識別出46個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與偏頭痛風(fēng)險顯著相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)皮素1基因(NRP1)可能在MM的病因中起重要作用，以及常見偏頭痛亞型(MA和MO)與MM之間的一些遺傳共性[5]。然而，關(guān)于特定的基因關(guān)聯(lián)存在一些矛盾之處，例如，在澳大利亞隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)雌激素代謝基因COMT，CYP1A1和CYP19A1沒有顯著關(guān)聯(lián)，這與早期關(guān)于美國人群研究中發(fā)現(xiàn)的COMT基因相矛盾[5]。

由于MM與多種因素有關(guān)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)階段有些相關(guān)研究或者假說存在相互矛盾之處，因此MM的相關(guān)問題有待于進(jìn)一步深化研究，以期開發(fā)出有效治療MM的藥物。

3 藥物治療MM的國外研究

MM的治療主要包括急性期治療和預(yù)防治療。美國FDA尚未批準(zhǔn)任何專門用于治療MM或其任何一種亞型(PMM和MPM)的藥物，然而，多項(xiàng)研究已經(jīng)表明某些藥物在急性和短期預(yù)防MM方面具有較好的療效[18]。

3.1 急性治療

舒馬曲坦(Sumatriptan) ，Nnett等[19]采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究了舒馬曲坦治療MM的療效，結(jié)果顯示100mg舒馬曲坦組和50mg舒馬曲坦組在2小時的無痛率分別為61%和51%，而安慰劑組為29%。同樣地，兩項(xiàng)類似的研究結(jié)果均表明，相對于安慰劑組，舒馬曲坦治療MM有較好的療效并且其耐受性良好[19]。在這兩項(xiàng)研究中，只有2%的患者報(bào)告了輕微的惡心、疲勞、頭暈或感覺異常。有學(xué)者評估了621名接受舒馬曲坦聯(lián)合萘普生鈉或安慰劑治療MM的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組在2小時疼痛緩解率和持續(xù)疼痛緩解率(2～24小時)均具有更好的優(yōu)勢[18]。

夫羅曲坦(Frovatriptan)是第二代曲坦類藥物，具有明顯的藥代動力學(xué)特性。其對腦血管的高選擇性、長的消除半衰期和高持久性的治療作用可用于治療急性發(fā)作[20]。德國的一項(xiàng)多中心研究中的上市后監(jiān)測研究下的亞組評估了夫羅曲坦作為治療MM藥物的療效，與以往的療法比，夫羅曲坦治療MM有明顯的改善[21]。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、交叉研究中，研究者比較了幾種曲坦類藥物針對因口服避孕藥引起的MM的治療效果，最終結(jié)果顯示，相比于阿莫曲坦、佐米曲坦和利扎曲坦，夫羅曲坦具有更佳的治療優(yōu)勢[22]。已有多篇文獻(xiàn)證實(shí)，夫羅曲坦組在24h的偏頭痛復(fù)發(fā)率明顯低于其他曲坦類藥物組，而在2h的緩解率以及無痛率基本一樣[23]。

利扎曲坦(Rizatriptan)也顯示出對MM較佳的治療效果。有研究人員評估了10mg利扎曲坦、4mg地塞米松以及兩藥聯(lián)合使用治療MRM的使用情況，利扎曲坦組遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于地塞米松組，而聯(lián)合用藥組遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于利扎曲坦組[18]。有研究者認(rèn)為，10mg利扎曲坦是急性治療的合適起始劑量[24]。

那拉曲坦(Naratriptan)對MM有較好的治療效果。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照平行組實(shí)驗(yàn)中使用那拉普坦和安慰劑治療MRM，在4h時給藥組和安慰劑組的無痛率分別為58%和30%，4～24h給藥組的無痛率為40%，而安慰劑組為20%[18]。另一項(xiàng)相似研究報(bào)道，其不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3%[24]。

佐米曲坦(Zolmitriptan)與其他曲坦類藥物相似，佐米曲坦在治療MM方面也顯示出良好的療效。有研究報(bào)告，佐米曲坦耐受性良好，無明顯的不良發(fā)應(yīng)。然而，考慮到缺乏令人信服的研究數(shù)據(jù)及可觀的治療成本，佐米曲坦可能作為急性治療的二線用藥[24]。

曲坦類藥物除了以上所列，還有阿莫曲坦等，且均具有較好療效。除了曲坦類藥物，止痛藥與促吐藥、非甾體類抗炎藥、麥角衍生物等，對乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的組合、曲坦類的組合等多種類型的聯(lián)合用藥均適用于治療月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛。

近年來急性MM治療藥物的研究重心集中在曲坦類藥物，就目前而言，曲坦類藥物是所有急性治療用藥中療效最佳的，其中夫羅曲坦是公認(rèn)最好的藥物，但是，也有文章稱在所有曲坦類藥物中，利扎曲坦的2 h無痛率和2～24 h疼痛緩解率具有最佳優(yōu)勢[18]。雖然曲坦類藥物的治療優(yōu)勢顯而易見，但其副作用及較高的成本不可忽視，其可及性讓人擔(dān)憂。

3.2 預(yù)防性治療

MM發(fā)作的急性治療通常是不完全和不令人滿意的，治療的最終目的是防止MM的發(fā)生。目前已經(jīng)有很多種藥物應(yīng)用于MM的預(yù)防性治療，包括雌激素、抗炎藥、麥角衍生物、曲坦類藥物、鎂制劑、維生素等。對曲坦類藥物的研究較多，同時曲坦類藥物以其較低的耐藥性和復(fù)發(fā)率得到眾多專家的認(rèn)可，因此也被推薦用作一線用藥。而萘普生可以作為繼曲坦類藥物預(yù)防治療MM的二線用藥。激素療法由于其復(fù)雜且不穩(wěn)定的療效，可作為三線用藥。

4 藥物治療MM的國內(nèi)研究

國內(nèi)對于MM的研究起步晚，藥物方面的研究也較少。迄今，中國藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市的曲坦類藥物僅有利扎曲普坦片、佐米曲普坦片、舒馬普坦片，而且國內(nèi)對于曲坦類藥物治療MM的療效的相關(guān)研究基本沒有，而研究主要集中在中藥及其復(fù)方等制劑方面。臨床上，中藥方劑或中成藥在治療MM方面也顯示出較好的療效。例如，當(dāng)歸四逆湯、舒經(jīng)止痛湯、小柴胡湯等方劑，女性寶膠囊、天麻鉤藤顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒等中成藥。近年來，有研究人員將藥物、經(jīng)絡(luò)、腧穴三者有機(jī)結(jié)合開創(chuàng)穴位療法，治療效果顯著。王俐紅等[25]觀察了甲氧氯普胺帽狀腱膜下穴位注射預(yù)防性治療月經(jīng)周期性偏頭痛的治療效果，與氟桂利嗪相比，甲氧氯普胺的低位穴位注射治療MM具有更好的預(yù)防效果。國內(nèi)對于藥物預(yù)防性治療MM的研究也較少。賈海燕等[26]評估了硫酸鋅預(yù)防PMM的療效，認(rèn)為其可以用于預(yù)防PMM的發(fā)作，且其耐受性良好。宋杰等[27]研發(fā)的復(fù)方雌谷膠囊用于預(yù)防MM，經(jīng)臨床150例MM患者使用，其總有效率達(dá)到96%，并申請成為專利。

5 結(jié)語與展望

國內(nèi)對MM甚至偏頭痛的治療研究主要在針灸方面，對藥物方面的研究甚少，僅有的一些關(guān)于藥物的文獻(xiàn)也是借鑒外國文獻(xiàn)，或者是關(guān)于中藥領(lǐng)域方面。當(dāng)然，中藥及其相關(guān)制劑治療MM也顯示出其優(yōu)勢所在，但中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，其治療MM的機(jī)制較為復(fù)雜，難以闡明。就目前而言，國內(nèi)外治療MM的藥物均存在明顯短板，不僅如此，MM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，而且眾多女性深受MM的困擾，國外質(zhì)優(yōu)的曲坦類藥物的可負(fù)擔(dān)性和可及性不容樂觀，因此，開發(fā)出治療MM的理想新藥具有重大意義。