郝婧如，臧云龍，傅麗麗，弓曉皎，姚卜凡，張逸晨，吳一波*

(1 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250012，1064430347@qq.com；2 寧波大學(xué)商學(xué)院，浙江 寧波 315211；3 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院社工部，上海 201102；4 中山大學(xué)臨床藥理研究所，廣東 廣州 510006；5 山東大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，山東 濟南 250012；6 北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

兒科具有患者數(shù)量多、醫(yī)療復(fù)雜性高等特點，但是關(guān)于兒童治療的有效性和安全性的信息卻相對較少，迫切需要在兒童中進行更好、更相關(guān)的臨床研究。然而由于兒童這一群體的特殊性，兒童的臨床科研會遇到很多倫理問題。本文將選取兒科的臨床科研倫理中的幾個問題進行綜述，并提出問題的解決方案，為我國兒科的臨床科研倫理的發(fā)展提供理論參考。

1 兒科研究中知情同意的問題

1.1 從普遍的“知情同意”到兒童的“知情同意”

在臨床研究中，知情同意(Informed Consent，IC)有兩個具體目標(biāo)：一是尊重參與者的自主權(quán)；二是保護參與者免受傷害[1]。最早在《紐倫堡法典》中便提出了“人類主體的自愿同意是絕對必要的”[2]。但在大多數(shù)法規(guī)中，兒童被認為是無法判斷風(fēng)險和利益大小的，所以說，該法典不適用于兒童。之后出現(xiàn)的《赫爾辛基宣言》對此作了修正，允許兒童的父母或監(jiān)護人代表他們同意。最新版的《赫爾辛基原則》進行了改進，在兒童到達他們法定的“自由同意”的年齡前，“任何能夠給予知情同意的人”均可代表他們做出決定[3]。

1.2 兒童知情同意的難點

1.2.1 做出同意的人在身份和能力上可能不適合。

兒童能在達到一定年齡后自主選擇是否要參與研究，但這個年齡界限，在不同國家/地區(qū)有不同的法律定義。比如：歐盟關(guān)于兒科藥物試驗倫理的指南表明，7歲以上的兒童具有正常的認知能力，能夠表達同意或拒絕參與研究性研究；歐洲兒科專家聯(lián)合會的倫理學(xué)工作組認為，9歲是兒童能夠理解研究的風(fēng)險和益處的最小年齡；荷蘭法律認為12歲以上的兒童有能力判斷風(fēng)險和利益[4]。而且，即使兒童到了法定的可自主同意的年齡后，他們也有可能沒有能力做出知情同意。

兒童被認為沒有能力做出同意時，父母或許可以替他們做出決定，但有些父母可能并不具備判斷的能力，比如在父母未成年的時候，孩子的知情同意權(quán)利的歸屬便是一個問題。一些國家明確規(guī)定，這個權(quán)力可以給未成年父母、直系親屬(如祖父母)、其他非直系親屬(若能做出正確判斷)。在沒有關(guān)于未成年父母子女的醫(yī)療同意法律的情況下，由于傳統(tǒng)、文化不同，知情同意權(quán)利的歸屬存在差異。在美國等一些地方，未成年父母和成年父母在子女的醫(yī)療決定方面享有同樣的權(quán)利。而在巴拿馬和大多數(shù)非洲地區(qū)，兒童的祖父母或家族的族長擁有決定權(quán)[5]。

1.2.2 知情不充分或焦慮壓力會影響做出同意的人的決定。

做出同意的人可能由于不了解自己應(yīng)有的選擇或者不是很明確該項研究的風(fēng)險，即可能由于知情不充分，而影響他們的決定。比如說在美國進行新生兒苯丙酮尿癥篩查計劃時，父母不需要提供篩查許可，但大多數(shù)州允許父母選擇退出篩選，但很少有父母充分了解這一選擇，因此只有極少數(shù)父母選擇退出這些計劃[6]。

做出同意的人的焦慮壓力可能會影響做出同意的人的決定。如在兒科重癥監(jiān)護病房中，有些父母很容易由于壓力與焦慮，不能把注意力集中在除了他們孩子健康以外的任何事情上，也很容易對研究內(nèi)容的風(fēng)險等問題產(chǎn)生誤解，從而輕易地做出決定[7]。

1.3 解決方法

1.3.1 使用雙重同意程序或評估兒童是否具有同意的能力。

使用雙重同意程序或評估兒童是否具有同意的能力以確保做出同意的人在身份和能力上更加適合。第一個解決方法是使用雙重同意程序，雙重同意程序的患者信息表需要由兩個單獨的版本組成，一個用于父母，一個用于孩子，每個版本后面都有一個知情同意書[8]；第二個解決方法是評估兒童是否具有同意的能力。如果不用年齡限制兒童的同意能力，而是用能力評估來限制的話，就可以使知情同意程序更符合倫理。其實現(xiàn)在有些國家/地區(qū)已經(jīng)在使用這種方法了，比如說在加拿大的大多數(shù)省份和瑞士就有規(guī)定——任何根據(jù)具體情況評估能力后，被認為是有能力自主同意的人都可以給予知情同意[6]。關(guān)于評估方法的問題，有研究表示通?？梢酝ㄟ^與兒童單獨討論或與父母或法定監(jiān)護人一起討論兒童的成熟度/認知能力來評估兒童的總體發(fā)展。在評估時，應(yīng)注意三點：首先，應(yīng)考慮兒童目前的健康狀況和先前的決策經(jīng)驗；其次，評估應(yīng)采用合適的方法來讓受試者理解研究信息；最后，若對兒童能力還存有疑問的情況下，可以適當(dāng)?shù)刈寖和袨閷＜覅⑴c[9]。

1.3.2 研究人員與做出同意的人之間進行良好的溝通并在特殊情況下使用延期同意。

研究人員與作出同意的人之間進行良好的溝通，并在特殊情況下使用延期同意，以確保作出同意的人知情更加充分，并不在焦慮壓力的影響下作出判斷。

第一，研究人員在告知兒童或其家長與研究相關(guān)的事宜時，可提供建議或提供選擇。當(dāng)醫(yī)生使用建議時，有正面和反面兩種觀點：正面的觀點是，提供建議可以保護人們不在不知情的情況下輕率地決定是否要參與試驗[10]；反面的觀點是，在整個建議的過程中幾乎沒有討論，提出建議的模式似乎體現(xiàn)了醫(yī)患關(guān)系的“家長式”模式。相比之下，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)醫(yī)生提出選擇時，醫(yī)生和做出同意的人可以進行討論，雙方便可以進行有效的協(xié)調(diào)[11]。在兒童或其家長同意之前，研究人員說明這項研究的風(fēng)險，并說明他們是否隨時可以退出[12]，可能會減少兒童或其家長的對研究風(fēng)險的誤解，更好的決定是否要同意參與該項研究。

第二，可使用延期同意，即允許在特定情況下進行緊急研究，而無須進行知情同意程序，并在不緊急時再獲得知情同意[13-14]。比如說，在兒童重癥監(jiān)護研究中，兒童昏迷，家長由于焦急等原因無法快速做出正確判斷，但是治療非常緊急[15]，所以許多國家已立法允許變更知情同意并進行重癥監(jiān)護治療[16]。

2 倫理委員會的倫理審查中的問題

2.1 倫理委員會與倫理審查的原則

倫理委員會(Ethics Committee，EC)是一個進行倫理審查的組織。倫理審查的目的是確保研究合乎倫理，兒科倫理審查的目的側(cè)重于保護兒童和研究參與者免遭傷害[17]。倫理審查委員會的委員組成應(yīng)有一定的準(zhǔn)則：至少有兩名具有研究方面的培訓(xùn)和經(jīng)驗的委員；兩名精通生物倫理學(xué)和(或)法律的委員；一個隸屬于研究機構(gòu)的人；一個非專業(yè)人士等[18]。

2.2 倫理審查中的問題

2.2.1 兒童知情同意程序、兒童護理條件、報銷賠償標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性。

對于兒科臨床科研來說，不同國家/地區(qū)都有不同的知情同意程序、兒童護理條件、報銷和賠償標(biāo)準(zhǔn)，所以不同國家/地區(qū)的倫理委員會在這些方面的審查標(biāo)準(zhǔn)也不一樣：首先，在知情同意方面，不同國家或地區(qū)所要求的同意書和同意文件有不一致的地方[19]，包括前文中提到的“自主同意的年齡”各地的規(guī)定的不同；其次，在研究期間的兒童護理方面，不同國家/地區(qū)無法提供相同的護理條件，各地倫理委員會的審查標(biāo)準(zhǔn)自然也不一樣；第三，在報銷和賠償方面，不同國家或地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)也不一樣，而且無法統(tǒng)一，尤其是對從少數(shù)族裔群體、發(fā)展中國家和弱勢群體中招募的兒童來說，報銷和賠償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)很有爭議[20]。所以說，在進行多中心實驗時，為了獲得批準(zhǔn)，可能需要大量的時間和資源[21]。

2.2.2 倫理委員會對兒科的特殊性了解不深。

兒科倫理委員會的質(zhì)量問題有很多：首先，大部分倫理委員會委員對現(xiàn)有的兒科倫理學(xué)準(zhǔn)則了解不深，而且他們還缺少對兒科研究的理解、認識和參與，特別是在培訓(xùn)和教育方面[22]；其二，倫理委員會現(xiàn)在面臨著很多挑戰(zhàn)，比如在一些低收入國家，社會文化多樣、身體素質(zhì)較差、貧困和溝通障礙都影響著倫理審查的實施，尤其是理解能力較低的兒童[23]；第三，倫理委員會應(yīng)該用他們專業(yè)的知識來服務(wù)他們的同事、患者和機構(gòu)，他們也應(yīng)該了解實驗的細微差別和特殊性會對兒童這一弱勢群體產(chǎn)生深遠的影響[24]。

2.3 解決方案

2.3.1 建立倫理委員會并與社會倫理委員會合作。

建立由國家機構(gòu)認可的中央倫理委員會。比如，美國國家癌癥研究所和人類研究保護辦公室聯(lián)合實施了一個自愿集中審評程序。一旦中央委員會批準(zhǔn)了一項課題申請，希望在其研究中心進行這項研究的當(dāng)?shù)卣{(diào)查人員就會從該網(wǎng)站獲得協(xié)議、意向表和申請表，并提交給當(dāng)?shù)氐臋C構(gòu)審查委員會，當(dāng)?shù)氐臋C構(gòu)審查委員會將進行快速審查[25]。但是，如果用同一個審查標(biāo)準(zhǔn)，有可能會破壞當(dāng)?shù)氐纳鐣卫砗捅O(jiān)督，所以中央倫理委員會可以與社會倫理委員會合作。社會倫理委員會可以通過提供關(guān)于當(dāng)?shù)胤?、文化和價值觀的信息，從而提供合適的溝通方法與批準(zhǔn)途徑，幫助簡化研究審查工作。但是在沒有指定管理實體的情況下，社會審查進程具有挑戰(zhàn)性[26]。很多國家合作進行一個研究項目時，區(qū)域經(jīng)濟共同體也可以用來指導(dǎo)倫理委員會的工作[27-28]。

2.3.2 建立規(guī)范并進行倫理培訓(xùn)。

提高倫理委員會質(zhì)量的辦法有兩個：一是建立審查程序規(guī)范和道德規(guī)范；二是對在職人員和醫(yī)學(xué)生進行倫理培訓(xùn)。首先是建立規(guī)范：一方面是建立審查程序的規(guī)范，一項在2016年進行的“道德委員會或醫(yī)院在其決議中的作用”的問卷調(diào)查表明，倫理委員會和衛(wèi)生系統(tǒng)應(yīng)該規(guī)范其做法，精簡資源，幫助解決所提出的臨床倫理難題[29]；另一方面是倫理委員會自己的道德規(guī)范的論證，數(shù)十年來，美國生命倫理學(xué)和人文科學(xué)協(xié)會的多學(xué)科成員對這個問題進行了辯論，并在這個問題上達成共識——專業(yè)精神和道德規(guī)范是密不可分的[30]。道德規(guī)范的影響在于它的實用性和相關(guān)性。理想情況下，它是一個動態(tài)更新的指南，定期更新以反映該領(lǐng)域的變化[31]。倫理培訓(xùn)分為兩種：一種是通過對倫理委員會的專業(yè)人員和在職人員進行新的、不斷的培訓(xùn)，努力實現(xiàn)倫理委員會的最佳功能；二是給醫(yī)學(xué)生機會去討論他們在實踐中可能遇到的倫理問題，并進行相關(guān)的學(xué)習(xí)[32]，而且有研究發(fā)現(xiàn)學(xué)生們是希望能接受倫理教育的[33]。

3 兒童倫理咨詢

3.1 兒科需要倫理咨詢

倫理咨詢(Ethics Consulting)是一個“幫助患者，工作人員和其他人解決倫理問題”的機制[34]，世界上許多醫(yī)療機構(gòu)都有倫理咨詢機制[35]。如成立于2004年的國際抗結(jié)核和肺病聯(lián)盟的倫理咨詢小組，旨在提供倫理指導(dǎo)并促進國際抗結(jié)核和肺病聯(lián)盟的倫理標(biāo)準(zhǔn)，并審查與國際抗結(jié)核和肺病聯(lián)盟有關(guān)的擬議研究項目[36]。兒科試驗比成人試驗更具挑戰(zhàn)性[37]，也就更需要倫理咨詢。兒科中的倫理咨詢有兩個重要的作用：首先，由于兒科患者數(shù)量多、醫(yī)療復(fù)雜性高，兒科醫(yī)院的工作人員經(jīng)常會遇到圍繞患者的最佳利益、知情同意、父母決策和生命終結(jié)護理等倫理難題[38]。而兒科的倫理咨詢正好是一個廣泛認可的，可以解決這種沖突的，促進溝通的，緩解道德困擾的機制[39]；其次，倫理咨詢還可以用于倫理問題的預(yù)見。我們知道倫理問題的預(yù)見也很重要，如在新生兒HIV功能治療中研究人員提前考慮患者的選擇以及如何最小化風(fēng)險并解決可能產(chǎn)生的重要的倫理影響[40]。通過對咨詢問題的總結(jié)，可以提前發(fā)現(xiàn)該臨床研究中可能遇到的倫理問題，比如說，兒科醫(yī)生來倫理咨詢的常見原因是確定合乎道德的臨終護理和分歧調(diào)解[41]，在研究前便可以提前想好這個問題的解決方案。

3.2 兒科倫理咨詢中的問題

兒科倫理咨詢存在信息少、利用不充分、地域差異大等問題。首先，雖然倫理咨詢的請求在增加[42]，但是由于大多數(shù)的兒童醫(yī)院關(guān)于倫理咨詢的信息依舊很少[43]，所以兒科咨詢數(shù)量并未大幅增加；其次，兒科的倫理問題非常復(fù)雜，醫(yī)院所報告的倫理問題的數(shù)量也非常大，但倫理咨詢的數(shù)量很小，研究人員得出一個結(jié)論——倫理咨詢的程序沒有得到充分利用[38]；而且與城市和科研型醫(yī)療中心相比，農(nóng)村和非科研型醫(yī)療中心的臨床醫(yī)生可能較少獲得診所倫理咨詢服務(wù)[44]?？赡艿脑蛴袃牲c：首先是由于資金、人才的缺乏無法成立專門的倫理咨詢機制；其次有可能是醫(yī)院工作的特殊性使其缺乏時間或缺乏精力進行咨詢[42]。

3.3 倫理咨詢問題的解決方法

3.3.1 使用電子咨詢以節(jié)省財力人力和時間并縮小地域差異。

電子咨詢是一些國家為解決專業(yè)部門與實驗相關(guān)人員的交流問題而實施的一個辦法(用長期的專家會議的方式)[45]。在兒科中，經(jīng)常運用電子咨詢的方式來咨詢醫(yī)療問題。例如，2010年，加拿大安大略省東部建立了一個eConsult 系統(tǒng)，其基礎(chǔ)是一個安全的網(wǎng)絡(luò)工具。作為面對面協(xié)商的替代方案，這項服務(wù)很有價值，特別是它有能力幫助病人評估和管理，通過對臨床問題的快速反應(yīng)，整合出需要診斷的測試或治療，并確認是否需要正式咨詢[46]。類似的電子咨詢也可用于倫理咨詢中，需要咨詢的人可隨手發(fā)出咨詢請求，經(jīng)過系統(tǒng)整合后，會有倫理專家進行答疑，并對答案進行檢驗。

3.3.2 制定回答程序以提升效率。

有研究認為適當(dāng)?shù)臍w類總結(jié)并制定好回答程序可以提升倫理咨詢效率，例如在解釋倫理服務(wù)的工作性質(zhì)、解釋倫理委員會和醫(yī)生在醫(yī)院建立的道德修養(yǎng)和專長時，用制定好的政策和程序來回答問題，可以節(jié)省倫理咨詢的時間，提高倫理咨詢的質(zhì)量。所以說，可以將兒童倫理咨詢時遇到的問題或可能遇到的問題進行歸類總結(jié)，尤其是醫(yī)院工作人員經(jīng)歷過的倫理問題，以便更好地進行倫理咨詢[47]，對于理解能力較低的兒童和焦慮的父母，可以加強回答內(nèi)容的通俗性，以便更好地提供咨詢服務(wù)。

4 結(jié)論

倫理是臨床科研需要考慮的重點，尤其是對于迫切需要臨床研究且倫理復(fù)雜性較高的兒科。因此，與兒科臨床科研相關(guān)的人員要選擇合適的同意人與合適的同意方式并完善知情的內(nèi)容，以確保知情同意的基本條件得到滿足；倫理委員會也要結(jié)合當(dāng)?shù)貤l件與兒童的特殊性建立完善的審查程序，確保兒童研究合乎倫理；兒童倫理咨詢也應(yīng)得到充分利用，以確保與兒科臨床科研相關(guān)的人員能及時獲得咨詢。兒科的臨床科研需要在嚴格遵循倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上充分考慮兒童這一人群的特殊性，盡全力研究針對兒童的研究方法，科學(xué)設(shè)計試驗，以使兒科的臨床科研更加符合倫理。