黃仲英，楊 麗，馬黔紅，沈瓊燕

(四川大學(xué)大學(xué)華西第二醫(yī)院/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)通常指與同一個(gè)性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)。RSA是影響育齡女性生殖健康的重要疾病，在有生育要求的女性中發(fā)病率為 1%～3%[1]。RSA病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)理及治療是生殖領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。近年，血栓前狀態(tài)在RSA 病因中日益受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，母體高凝狀態(tài)與部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)[2]。D-二聚體(D-DI)是交聯(lián)纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，是評(píng)估體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的一個(gè)敏感指標(biāo)[3]。有研究顯示，維生素D缺乏可影響 RSA患者的免疫狀態(tài)[4]，但是否與RSA的血栓前狀態(tài)有關(guān)，尚無研究報(bào)道。本研究探討血漿維生素D水平與D-DI之間的關(guān)系，以期為進(jìn)一步闡明RSA的病因和探索臨床治療策略提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2017 年9月—2018 年 6 月在四川大學(xué)華西二院門診就診、3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用維生素 D及阿司匹林類藥物的179 例非孕期女性作為研究對(duì)象，年齡 25～44歲，血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血壓及心電圖正常。對(duì)照組為有生育史、無自然流產(chǎn)史的健康女性，RSA組為有2次及以上妊娠10w以前自然流產(chǎn)患者。不孕組為無自然流產(chǎn)史的繼發(fā)不孕患者。3組研究對(duì)象年齡、體重指數(shù)(BMI)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(附表)。

附表3組患者一般資料

組別例數(shù)平均年齡(歲)BMI(kg/m2)對(duì)照組4934.01±1.8321.32±1.78RSA組6534.32±2.5720.45±1.44不孕組6532.68±3.1220.52±1.69

1.2 研究方法

按照本院檢測常規(guī)，依據(jù)試劑盒說明書、儀器說明書來設(shè)置相關(guān)參數(shù)。采用化學(xué)發(fā)光法(Abbott)測定血漿總維生素D水平，參考內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南，設(shè)定維生素D缺乏為 <10 ng/mL、維生素D不足為10～30 ng/mL、維生素D正常為30～100 ng/mL、維生素D過量為>100 ng/mL[5]。采用免疫比濁法檢測血漿中D-DI含量，設(shè)定非孕期正常范圍為<0.55mg/L FEU。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 各組血漿維生素D 水平

對(duì)照組中，13 例(26.53%)為維生素D正常水平，35例(71.43%)為維生素D不足，1 例(2.04%)為維生素D缺乏。RSA組(65例)及不孕組(65例)患者中，各有64例(98.46%)為維生素D不足，1 例(1.54%)為維生素D缺乏。RSA組和不孕組患者血漿總維生素D水平分別為19.39±3.93、19.76±5.01ng/mL，低于對(duì)照組(26.94±5.84 ng/mL)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但RSA組和不孕組患者間維生素D水平無顯著性差異(P>0.05)(圖1)。

圖1 各組血漿維生素D水平注：*與對(duì)照組比較有顯著性差異

2.2 各組血漿D-二聚體水平

RSA組中，23例(35.38%)D-DI 高于正常參考值；不孕組中4例(6.15%)高于正常參考值；對(duì)照組中D-DI均在正常范圍。RSA組患者血漿D-DI檢測值為0.48±0.38mg/L FEU，高于對(duì)照組(0.25±0.16mg/L FEU)和不孕組(0.23±0.15mg/L FEU)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不孕組和對(duì)照組間D-DI水平無顯著性差異(P>0.05)(圖2)。

圖2 各組血漿D-DI水平注：*與對(duì)照組比較有顯著性差異

2.3 RSA患者血漿維生素D與D-DI的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，RSA組內(nèi)，血漿維生素D與D-DI水平為負(fù)相關(guān)(ρ=-0.211)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092)。

3 討論

維生素D主要參與鈣磷代謝過程。近年來，越來越多證據(jù)表明，維生素D在生殖過程中發(fā)揮重要作用，維生素D缺乏或不足與妊娠并發(fā)癥有關(guān)[6]。維生素D也是一重要的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)[7]。徐士儒等[9]報(bào)道，維生素D可能對(duì) RSA 患者外周血 NK細(xì)胞毒性起著重要的調(diào)節(jié)作用。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是在世界范圍內(nèi)普遍存在的現(xiàn)象[9]，妊娠期女性中也常見維生素 D缺乏[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，179例育齡女性中，僅15例維生素D達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)；RSA患者中維生素D不足的比例較高，與既往報(bào)道一致[4，10]。RSA病因復(fù)雜，部分RSA的發(fā)生與母體高凝狀態(tài)有關(guān)[11]。生理狀態(tài)下，機(jī)體的血管功能、血液細(xì)胞成分，以及血液循環(huán)中的凝血因子、抗凝因子和纖溶系統(tǒng)等處于動(dòng)態(tài)平衡，維持正常的血液流動(dòng)。正常妊娠期為生理性高凝狀態(tài)，但當(dāng)高凝狀態(tài)達(dá)到一定限度時(shí)，即傾向于血栓形成，與不良妊娠結(jié)局有關(guān)[12]。血栓前狀態(tài)(血栓形成傾向)即為病理性高凝狀態(tài)，具有引發(fā)血栓形成的多種血液學(xué)改變。血栓前狀態(tài)導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成、胎盤微循環(huán)發(fā)生障礙，影響母體與胎兒之間的物質(zhì)交換，與RSA、胎兒生長受限、妊娠期膽汁淤積癥、子癇前期等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病有關(guān)[13-15]。D-DI生成或增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，是評(píng)估體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的一個(gè)敏感指標(biāo)[3，16]。本研究發(fā)現(xiàn)，RSA組患者D-DI水平顯著高于對(duì)照組和不孕組。D-DI含量顯著增加，說明患者存在血栓前狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)增加。推測早期RSA患者由于多次流產(chǎn)造成體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)的失衡、纖溶系統(tǒng)受損、血管內(nèi)微血栓形成，導(dǎo)致多種纖溶因子激活，引起D-DI水平升高。本研究對(duì)RSA組患者的維生素D和D-DI水平進(jìn)行相關(guān)性分析顯示二者存在弱的負(fù)相關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本例數(shù)偏小有關(guān)。RSA患者維生素D不足的比例較高，這些患者外周血 D-DI水平高于對(duì)照組。結(jié)果提示，維生素D不足的 RSA 患者有 D-DI增高的傾向。維生素D不足或缺乏，有可能通過增加RSA患者血栓前狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，參與RSA的發(fā)生，其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究探討。在臨床工作中，需關(guān)注育齡女性的維生素D不足問題，對(duì)于RSA和不孕患者，建議進(jìn)行維生素D的常規(guī)檢測，以期及早發(fā)現(xiàn)和糾正維生素D不足及缺乏，進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局。◇