李 瑛

新中國70華誕之際，我作為新中國的同齡人，非常榮幸地與大家分享自己與祖國的計劃生育科技事業(yè)緊密相連，在避孕安全研究與監(jiān)測領(lǐng)域努力開拓創(chuàng)新的人生經(jīng)歷與感悟。

1 關(guān)注避孕藥長期應(yīng)用的安全性

上世紀(jì)80年代，江蘇省是口服避孕藥使用時間最早，使用比例最高的省份。太倉地區(qū)婦女60年代就開始使用口服避孕藥，使用比例曾占全部避孕方法的40%，許多婦女連續(xù)使用已達(dá)15年以上，能否繼續(xù)用下去，對健康是否存在不良影響，引起相關(guān)部門的極大關(guān)注。當(dāng)時，國產(chǎn)第一代和二代孕激素避孕藥使用人群安全性評價的流行病學(xué)研究極少。我們首次在健康人群中建立服用避孕藥觀察組與宮內(nèi)節(jié)育器對照組，研究發(fā)現(xiàn)長期服用國產(chǎn)口服避孕藥與高血壓和高脂血癥有關(guān)，對凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)可能有一定的負(fù)面影響，對心腦血管疾病的遠(yuǎn)期作用有待深入探討。

基于前期的研究基礎(chǔ)與成果，1996年，我主持申報的 “避孕藥長期應(yīng)用安全性研究”，在國家“九五”科技重點攻關(guān)計劃中立項。由多所大學(xué)、研究機構(gòu)組成的課題組積聚了全國計劃生育和生殖健康流行病學(xué)研究領(lǐng)域的頂級專家。我們在江蘇太倉市和如東縣的25個鄉(xiāng)鎮(zhèn)15.5萬婦女中進(jìn)行隊列研究、中間點研究、病例—對照研究、家系追蹤和基因分析。無數(shù)個日夜的資料查詢，披星載月的現(xiàn)場試點奔走，廢寢忘食的實驗室測試，通宵達(dá)旦的計算機處理，從宏觀的人群不良反應(yīng)發(fā)生率到微觀的基因易感性，發(fā)現(xiàn)了國產(chǎn)甾體避孕藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)并提出預(yù)防對策。為制定《計劃生育技術(shù)服務(wù)管理條例》、避孕藥具政府采購目錄，實現(xiàn)避孕藥具“薦優(yōu)汰劣”提供了科學(xué)依據(jù)，為群眾知情選擇避孕方法和優(yōu)質(zhì)服務(wù)提供技術(shù)支撐。

2 籌建避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測平臺

研究結(jié)果證實了健康人群長期應(yīng)用避孕藥，不可避免地存在潛在的風(fēng)險，特別是與心腦血管疾病有關(guān)，急需要建立健全監(jiān)測技術(shù)體系和技術(shù)規(guī)范。1999年，我主持的“國家避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與防治中心(籌)”在江蘇省科技廳立項。在由多部門、多學(xué)科組成的籌建團隊的努力下，我們克服重重困難，啟動平臺建設(shè)。

2000年，我獲得WHO獎學(xué)金，帶著如何建立中國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測體系的任務(wù)，赴美國疾病控制中心(CDC)研修藥物流行病學(xué)與藥品上市后監(jiān)測。我的導(dǎo)師Dr.Brian McCarthy建議我和相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)去美國波士頓國際藥物監(jiān)測中心進(jìn)行監(jiān)測研究內(nèi)容與運行機制方面的考察，還于2001年組織國家人口計生委科技司與WHO和美國CDC在亞特蘭大舉行了兩次“建立中國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測體系”研討會，合作擬定監(jiān)測體系框架。監(jiān)測體系的建立由我國政府主導(dǎo)，借鑒國際的成功經(jīng)驗。我利用各種機會，在多方支持下，促進(jìn)交流與合作。除與WHO、美國CDC的合作外，還與瑞典、新西蘭等國家的相關(guān)部門機構(gòu)建立了密切的交流與合作。我將我國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測研究結(jié)果與國外同道分享，新西蘭專家充分肯定了我們創(chuàng)建的被動監(jiān)測與主動監(jiān)測相結(jié)合的中國特色監(jiān)測模式。新西蘭《奧塔戈每日新聞報》(Otago Daily Times)以大幅照片和醒目標(biāo)題對交流活動進(jìn)行了報道。

在國家“十五”科技支撐計劃項目“避孕藥具安全性監(jiān)測評價技術(shù)研究”的課題中，我們協(xié)助國家人口計生委在全國選擇監(jiān)測地區(qū)，啟動避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測試點工作。我主持開發(fā)研制的網(wǎng)絡(luò)版《避孕藥具不良反應(yīng)/不良事件報告系統(tǒng)》，在全國10個省的監(jiān)測哨點推廣應(yīng)用。由國家人口計生委與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織全國有關(guān)專家聯(lián)合編寫了《計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與防治指南》《避孕藥具不良事件監(jiān)測與防治》，既是“十五”科技重點攻關(guān)課題的重要成果，也為全國的100個哨點監(jiān)測提供規(guī)范化培訓(xùn)教材與工作參考書，為全國的避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測奠定了理論與實踐的基礎(chǔ)。

3 成立計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心

2007年8月，在國家“九五”和“十五”科技攻關(guān)與科技支撐計劃課題取得重大科技成果的基礎(chǔ)上，國家人口計生委批準(zhǔn)建立的省部共建—國家人口計生委計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心(以下簡稱“中心”)終于落戶南京?？粗W亮的銅牌，我心潮澎拜，思緒萬千。從1999年開始申報省科技廳 “國家避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與防治中心”(籌)項目，歷經(jīng)8年的艱難探索，在國家人口計生委和江蘇省政府的高度重視下，在相關(guān)部門的大力支持下，在南京醫(yī)科大學(xué)的協(xié)作下，在江蘇省人口計生委和科技廳的直接領(lǐng)導(dǎo)下，有國際權(quán)威機構(gòu)的技術(shù)援助，經(jīng)過全國相關(guān)專家們的精心指導(dǎo)，各兄弟院所的全力支持，江蘇省計劃生育科研所全體成員的辛勤努力，終于迎來滿園春色——初步建立了集科學(xué)研究、公眾管理和技術(shù)服務(wù)于一體的運行機制；多部門、跨學(xué)科的風(fēng)格和技術(shù)優(yōu)勢基本形成。大家用心血和汗水共同見證和鑄就了 “中心”的誕生。

4 堅持科技創(chuàng)新提升監(jiān)測能力與水平

中心成立前后，國家人口計生委科技司先后分3批在全國31個省市建立105個避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測試點，建立試點直報制度，實現(xiàn)避孕藥具不良反應(yīng)報告“零”的突破。形成了全國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與防治體系，覆蓋6000萬人口，1200萬育齡婦女；報告率在300例/百萬人口/年以上，達(dá)到WHO的評價標(biāo)準(zhǔn)，有些試點的報告率高達(dá)600～1000例/百萬人口/年以上。

我成為博士生導(dǎo)師后，一支以藥物流行病學(xué)為研究方向的碩士博士隊伍初具規(guī)模，“中心”成員的專業(yè)從流行病學(xué)拓展到藥事管理、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、衛(wèi)視統(tǒng)計、計算機等。我主持的國家“十一五”科技支撐項目課題以藥物流行病學(xué)監(jiān)測方法、計算機軟件技術(shù)、計劃生育服務(wù)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，創(chuàng)建人群監(jiān)測、醫(yī)院監(jiān)測和實驗室監(jiān)測相結(jié)合的避孕藥具上市后安全性監(jiān)測模式；建立了避孕藥具安全性大型數(shù)據(jù)庫；創(chuàng)建避孕藥具不良反應(yīng)風(fēng)險預(yù)警模型，開發(fā)研制系列網(wǎng)絡(luò)版避孕藥具不良反應(yīng)報告、監(jiān)測管理和風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)軟件并在105個監(jiān)測試點實現(xiàn)在線運行與實時分析。集被動監(jiān)測與主動監(jiān)測為一體，在全國10個監(jiān)測基礎(chǔ)好的試點進(jìn)行避孕藥具首診登記、健康篩查、定期隨訪的探索，在此基礎(chǔ)上開發(fā)避孕藥具使用首診登記和隨訪監(jiān)測便攜機的硬件與軟件支撐系統(tǒng)，實現(xiàn)便攜式智能設(shè)備研制。監(jiān)測內(nèi)容從避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測向生殖健康監(jiān)測拓展，監(jiān)測范圍從試點向非試點拓展；研究內(nèi)容從避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測預(yù)警技術(shù)和防治技術(shù)研究向不良反應(yīng)發(fā)生機制與衛(wèi)生技術(shù)評估等方面拓展。通過科技創(chuàng)新，推進(jìn)避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測的開展。

5 加速由科研項目向常規(guī)工作的轉(zhuǎn)變

WHO的外評估專家Barbara Pillsbury博士作在“中心”成立前后兩次(2003年與2007年)來江蘇省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所考察。她對 “避孕藥具不良反應(yīng)/事件監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)軟件”以監(jiān)測為主兼顧預(yù)警的理念進(jìn)行研發(fā)和推廣應(yīng)用給予高度肯定，建議“中心”重點加強對我國使用最廣泛的宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)的監(jiān)測，并向其他發(fā)展中國家提供避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測方面的經(jīng)驗，將有效性和安全性均較高的藥具向發(fā)展中國家推薦，實現(xiàn)一個避孕大國在避孕安全方面的領(lǐng)先和示范作用。

從避孕藥具安全性研究課題到省級公共服務(wù)平臺的避孕藥具監(jiān)測項目，再到建立國家人口計生委計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心，我們逐步完成了科研成果服務(wù)于社會的轉(zhuǎn)化。2010年時任國家人口計生委主任李斌視察時，對中心的建設(shè)和發(fā)展給予高度評價并給予厚望：計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測責(zé)任重大，是一件關(guān)注民生、群眾受益的大事，你們的工作成果令人振奮；“中心”要為避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測在全國推廣繼續(xù)努力，在科學(xué)研究方面，要發(fā)揮龍頭引領(lǐng)作用，在技術(shù)服務(wù)方面，要起到示范指導(dǎo)作用，期待著你們做出新的貢獻(xiàn)。

2011年《避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與防治項目》納入國家人口計生委中央財政專項(2011－2015)，得到江蘇省財政的支持?！爸行摹苯ㄔO(shè)穩(wěn)步推進(jìn)，實現(xiàn)由科研項目向常規(guī)工作范疇轉(zhuǎn)變，從搭建平臺向規(guī)范管理轉(zhuǎn)變，從單純監(jiān)測向服務(wù)干預(yù)轉(zhuǎn)變；進(jìn)一步加強全國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測體系建設(shè)和制度建設(shè)，探索建立面向需求的創(chuàng)新型運作模式，避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)在全國逐步展開。

6 滿足公眾避孕安全需求

實行醫(yī)院監(jiān)測與重點監(jiān)測后，“中心”對IUD的系列嚴(yán)重傷害事件進(jìn)行了分析和報道，例如曾發(fā)現(xiàn)我國使用較廣泛的TCu220C IUD一度在某些地區(qū)斷裂的情況時有發(fā)生，經(jīng)質(zhì)檢部門深入企業(yè)的現(xiàn)場調(diào)查，發(fā)現(xiàn)是某企業(yè)的塑料原料顆粒存在質(zhì)量問題。在國家藥監(jiān)部門通報后，國家人口計生委對相關(guān)批次的TCu220C IUD做出停用與召回處理。

上世紀(jì)90年代末期，國產(chǎn)緊急避孕藥一經(jīng)注冊上市，群眾購買踴躍。為保證此類非處方(OTC)藥物的用藥安全，“中心”對于左炔諾孕酮緊急避孕藥使用中存在的有關(guān)避孕失敗、異位妊娠及其他的不良反應(yīng)等問題，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)我國左炔諾孕酮緊急避孕藥藥品說明書中沒有對用藥人群、使用次數(shù)、用藥間隔及不良反應(yīng)給予足夠的提示，也缺少相關(guān)藥學(xué)研究數(shù)據(jù)。根據(jù)我們的建議和專家評估，相關(guān)部門和企業(yè)對此類藥品說明書進(jìn)行了修改和完善。

50年來，我國免費避孕藥具主要通過社區(qū)(包括鄉(xiāng)鎮(zhèn)街道和村居)發(fā)放，或者在藥店作為非處方藥銷售，從用藥安全的角度看，存在婦女使用前與使用時無健康記錄，難以及時發(fā)現(xiàn)與處理相關(guān)問題的薄弱環(huán)節(jié)?！爸行摹痹诒茉兴幘呱鲜泻蟊O(jiān)測與安全性評價研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)前最佳循證證據(jù)主持編寫了《復(fù)方口服避孕藥社區(qū)服務(wù)使用指南》，有助于避孕藥品首次使用的健康篩查和其后的隨訪服務(wù)，也有助于專業(yè)人員提供咨詢和出現(xiàn)問題的醫(yī)學(xué)處理，可促進(jìn)避孕藥的不良反應(yīng)監(jiān)測，指導(dǎo)使用者安全有效合理地應(yīng)用。

2012年“避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與風(fēng)險評價研討會”在南京隆重召開。會議交流了避孕藥具安全性監(jiān)測與評價的國際前沿進(jìn)展；總結(jié)國家有關(guān)避孕安全課題相關(guān)研究成果；研究探討IUD的高風(fēng)險品種的重點監(jiān)測方法。與會者還聽取了國家監(jiān)測試點代表的經(jīng)驗交流，到“中心”考察網(wǎng)絡(luò)版避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)的實時運行，去國家避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測試點進(jìn)行考察與評估。這是首次從理論到實踐對我國的避孕藥具上市后不良反應(yīng)監(jiān)測與風(fēng)險評價和風(fēng)險管理全面展示的會議，標(biāo)志著計劃生育系統(tǒng)的避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測工作已經(jīng)邁出了堅實的步伐，取得階段性的豐碩成果。國家衛(wèi)生計生委組建后，避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測納入婦幼司的工作職責(zé)，為可持續(xù)發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。

70年的風(fēng)雨兼程，我們國家已成為科技強國，我們這代人通過不懈努力，成為強大祖國的追夢人。以科技創(chuàng)新，服務(wù)人民為宗旨，落實以人為本科學(xué)發(fā)展觀，首次在中國建立既符合國際標(biāo)準(zhǔn)，又適宜于中國國情的避孕藥具上市后監(jiān)測技術(shù)體系和風(fēng)險評價體系，這一項重要的創(chuàng)新性工作填補了我國藥品不良反應(yīng)和醫(yī)療器械不良事件監(jiān)管的空白，并對避孕藥具更新?lián)Q代提出戰(zhàn)略性建議，對于維護(hù)育齡群眾的合法權(quán)益，減少和預(yù)防避孕藥具不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)開展以人為本的生殖健康優(yōu)質(zhì)服務(wù)有著非常重要的現(xiàn)實意義。

撫今追昔，細(xì)述“中心”建立前后一些重要事件，既是對歷史的回顧，也是用累累碩果回報那些多年以來全力支持、關(guān)愛有加的相關(guān)部門的領(lǐng)導(dǎo)們，那些長期一直精心指導(dǎo)、無私奉獻(xiàn)的專家們，那些滿腔熱忱、群策群力的團隊成員們。特別要感謝《中國計劃生育學(xué)雜志》一直以來的關(guān)注，一路相伴同行。隨著祖國的日益強大，希望“中心”繼續(xù)發(fā)揚自強不息、勇于拼搏、敢于創(chuàng)新的精神，為保障公眾避孕安全和育齡群眾身心健康，促進(jìn)和諧社會構(gòu)建做出了新的貢獻(xiàn)，創(chuàng)造更加美好的明天!