李 靜 高天林 宋 輝

作為各類心血管疾病的終末期改變，心力衰竭常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、體液潴留等癥狀，最終引發(fā)肺部淤血、水腫及外周循環(huán)障礙[1]，是導(dǎo)致心血管疾病患者猝死最主要的直接原因。心動(dòng)周期內(nèi)，心臟充盈與射血過程相輔相成，任一環(huán)節(jié)受損均可導(dǎo)致心力衰竭，其中臨床將主要由左心舒張充盈功能障礙導(dǎo)致的心力衰竭稱為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)，多表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)仍處于正常范圍而同時(shí)兼具心力衰竭臨床癥狀。目前臨床主要通過介入術(shù)或藥物治療HFPEF，盡管介入術(shù)能顯著改善心肌血供并避免心室重構(gòu)，但術(shù)后心源性肺水腫及肺部感染風(fēng)險(xiǎn)較大，預(yù)后效果不甚穩(wěn)定；而藥物治療則主要應(yīng)用擴(kuò)血管、抗血栓、調(diào)脂、利尿等常規(guī)藥物結(jié)合正性肌力藥物進(jìn)行治療，左西孟旦作為非洋地黃類正性肌力藥物，可同時(shí)調(diào)節(jié)心室收縮與舒張功能，減低心臟前后負(fù)荷，然而心肌耗氧量劇增，不利于改善遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。重組人腦利鈉肽(human recombinant brain natriuretic peptide，rhBNP)是內(nèi)源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的合成類似物，已證實(shí)治療急性失代償性心力衰竭療效顯著[3]，作為典型的生物制劑，安全性相對較高?；诖耍狙芯坎捎胷hBNP聯(lián)合左西孟旦方案治療HFPEF，探討其治療HFPEF的臨床效果及對左心室功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年12月于陜西省安康市中心醫(yī)院接受治療的260例HFPEF患者為受試對象，按照隨機(jī)數(shù)表分為聯(lián)合組與對照組，每組130例。聯(lián)合組：男性69例，女性61例；年齡66～85歲，平均(75.35±6.79)歲；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)62例，Ⅲ級(jí)51例，Ⅳ級(jí)17例；合并高血壓110例，糖尿病43例，冠心病79例。對照組：男性72例，女性58例；年齡67～83歲，平均(75.10±6.18)歲；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)60例，Ⅲ級(jí)52例，Ⅳ級(jí)18例；合并高血壓113例，糖尿病41例，冠心病83例。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀及超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果均符合HFPEF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]；②年齡≤85歲者；③NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)者[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在LVEF<50%或其他左室收縮障礙征象者；②診斷為其他病因引起的心肺癥狀者；③合并重度瓣膜病、心包疾病、先天性心臟病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等嚴(yán)重心臟疾患或腦、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重病變者；④伴有心源性休克、血容量不足、活動(dòng)性感染、腹水或惡性腫瘤者；⑤近期服用過影響指標(biāo)檢測的藥物者。

1.3 治療方法 所有患者確診后均采取常規(guī)治療措施，主要包括輸氧、鎮(zhèn)靜及電解質(zhì)糾正等常規(guī)干預(yù)，并予以擴(kuò)血管、抗血栓、調(diào)脂、利尿等常規(guī)藥物進(jìn)行初步治療，靜脈注射左西孟旦注射液(生產(chǎn)企業(yè)：成都圣諾生物制藥有限公司，規(guī)格12.5 mg/5 mL，國藥準(zhǔn)字H20110104)首劑負(fù)荷劑量12 μg/kg，10 min靜脈滴注完畢，再以0.1 μg/(kg·min)進(jìn)行微量泵注，維持1 h未見不良反應(yīng)后，增加劑量至0.2 μg/(kg·min)，持續(xù)泵注23 h。聯(lián)合組患者在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽(生產(chǎn)企業(yè)：成都諾迪康生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg，國藥準(zhǔn)字S20050033)首劑負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，稀釋于生理鹽水中進(jìn)行靜脈推注，10 min后以7.5 mg/(kg·min)劑量進(jìn)行微量泵注，1 h后根據(jù)患者臨床癥狀緩解情況在7.5～30.0 mg/(kg·min)區(qū)間內(nèi)酌情調(diào)整劑量，持續(xù)泵注71 h，最后24 h逐步減低劑量直至停用。所有患者治療過程中嚴(yán)密觀察生命體征，如出現(xiàn)異狀應(yīng)及時(shí)調(diào)整泵注劑量，并采取應(yīng)對措施，常規(guī)治療措施在左西孟旦或rhBNP泵注完畢后仍延續(xù)實(shí)施，統(tǒng)一于治療3 d后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo) 于治療前及治療3 d后，采用超聲心動(dòng)圖儀檢測患者舒張?jiān)缙谂c末期二尖瓣血流峰值速度比值(E峰/A峰)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)、肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)；讀取心電監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測24 h數(shù)據(jù)中，QRS波時(shí)限、平面QRS-T夾角、竇性心博R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of R-R interval of sinus heart beat，SDNN)、R-R間期超出50 ms的搏動(dòng)次數(shù)占比(percentage of beats frequency of R-R interval beyond 50 ms，pNN50)、三角指數(shù)(trigonometric index，TI)。

2 結(jié)果

2.1 左心室功能指標(biāo)比較 治療3 d后，兩組患者E峰/A峰均較治療前有所提升，且聯(lián)合組高于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者LVEDd、IVPWTd均較治療前有所降低，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療3 d后，兩組患者PCWP、MPAP均較低于治療前，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后E峰/A峰、LVEDd、IVPWTd比較

表2 兩組患者治療前后PCWP、MPAP比較

2.3 心電圖參數(shù)比較 治療3 d后，兩組患者QRS波時(shí)限、平面QRS-T夾角均低于治療前，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 心率變異性參數(shù)比較 治療3 d后，兩組患者SDNN、pNN50、TI均較治療前有所提升，且聯(lián)合組高于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后QRS波時(shí)限、平面QRS-T夾角比較

2.5 不良反應(yīng)比較 治療3 d內(nèi)，聯(lián)合組患者發(fā)生低血壓8例(6.15%)、室性心動(dòng)過速2例(1.54%)、頭痛6例(4.61%)、惡心5例(3.85%)，總發(fā)生率為16.15%(21/130)；對照組患者發(fā)生低血壓6例(4.61%)、頭痛3例(2.31%)、失眠4例(3.08%)，總發(fā)生率為10.00%(13/130)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.166，P=0.141)。

3 討論

HFPEF患者數(shù)量接近心力衰竭患者總數(shù)的34.1%，在心血管疾病患者中發(fā)生率亦可高達(dá)56%，患者預(yù)后效果總體較差[6]，因此采取及時(shí)有效的治療措施已成為心血管內(nèi)科研究亟待解決的重要課題。

近年研究[7-8]指出，HFPEF充盈受損引起的舒張功能異常往往無法單獨(dú)存在，且隨著疾病進(jìn)展，心臟縱向應(yīng)變、圓周應(yīng)變等均可受到連帶損害，故患者左室縱向收縮及中段收縮功能障礙也普遍存在。E峰/A峰<1為左室舒張功能損害主要的心臟彩超征象之一[9]，結(jié)合心室壁結(jié)構(gòu)指標(biāo)能充分反映左心室功能。本研究中，兩組患者治療后左心室功能均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善效果更佳，表明rhBNP聯(lián)合左西孟旦可有效糾正心室重構(gòu)并優(yōu)化左室舒張與收縮功能。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，左西孟旦可通過結(jié)合肌鈣蛋白氨基末端，強(qiáng)化其與鈣離子形成復(fù)合物的化學(xué)構(gòu)象穩(wěn)定性，并抑制磷酸二酯酶活性，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，延長肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白重疊時(shí)間以增強(qiáng)心肌收縮力度，協(xié)調(diào)收縮與舒張功能，優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)。本研究中，兩組患者經(jīng)過治療血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均較治療前有明顯改善，其中聯(lián)合組改善程度更充分，提示rhBNP聯(lián)合左西孟旦能通過減少心臟前后負(fù)荷而不增加心動(dòng)周期耗氧量，提高行動(dòng)周期血液輸送效率并減少左室充盈壓，有助于相關(guān)癥狀緩解。張穎等[11]得到類似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)在rhBNP聯(lián)合之下，可加快左西孟旦對心力衰竭患者水腫消退、心率減慢、咳嗽消失，因此考慮二者藥物作用機(jī)制不同故療效可相互疊加。

rh-BNP與內(nèi)源性BNP作用機(jī)制相仿，能提升腎小球?yàn)V過率[12]，有助于排鈉利尿；舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈血管，降低血壓；阻礙心肌纖維化與血管平滑肌病理增生，糾正交感神經(jīng)活性，抵抗冠狀動(dòng)脈痙攣[13]。有研究[14]指出，代償性心率加快可令舒張期充盈過急，鉀離子瞬時(shí)內(nèi)外流幅度加大而除極、復(fù)極時(shí)間相對延長，心電圖可出現(xiàn)異常征象。本研究中，聯(lián)合組患者治療后心電圖表現(xiàn)及心率變異性參數(shù)均得到顯著改善，且改善幅度均大于對照組，表明rhBNP能糾正心血管交感-迷走神經(jīng)體系失衡，降低HFPEF導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。潘海燕等[15]認(rèn)為，既往采用的多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦方案僅對年齡≤60歲的心力衰竭患者療效尚佳，而高齡患者常出現(xiàn)心律失常、心悸、頭暈等副作用，采用生物制劑有助于提高患者治療耐受度，能保障理想的療效。本研究得到相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用rhBNP并未明顯增加HFPEF患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，從而證實(shí)聯(lián)合用藥方案安全性良好。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合左西孟旦可有效改善HFPEF患者左心室功能、血流動(dòng)力學(xué)、心電圖表現(xiàn)及心率變異性，且該方案副作用較少，有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。