段黎明

【摘要】 目的：分析多巴胺D3受體的多態(tài)性與抑郁癥患者快感缺失的關(guān)系。方法：選取抑郁癥患者96例為觀察組，健康查體的健康人98例為對(duì)照組。觀察組使用抗抑郁藥物常規(guī)治療，提取兩組基因組DNA，采用RT-PCR方法檢測(cè)多巴胺D3受體rs6280基因的多態(tài)性，比較兩組及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布，比較觀察組不同基因型者SHAPS評(píng)分。結(jié)果：觀察組HAMD、SHAPS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不同基因型者的SHAPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：多巴胺D3受體rs6280基因多態(tài)性與抑郁癥快感缺失具有一定關(guān)系，但抑郁癥快感缺失患者不同基因型分布與其快感缺失程度未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

【關(guān)鍵詞】 多巴胺D3受體 基因多態(tài)性 抑郁癥 快感缺失

[Abstract] Objective： To analyze the relationship between dopamine D3 receptor polymorphism and anhedonia in patients with depression. Method： A total of 96 patients with depression were selected as the observation group and 98 healthy persons with physical examination as the control group. The observation group was treated with antidepressants. Genomic DNA was extracted from the two groups， the dopamine D3 receptor polymorphism rs6280 gene was detected by RT-PCR. The allele frequency and genotype distribution of dopamine D3 receptor rs6280 between the two groups and those with different degrees of anhedonia were compared， the SHAPS scores of different genotypes in the observation group were compared. Result： The HAMD and SHAPS scores in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The allele frequency and genotype distribution of dopamine D3 receptor rs6280 between the two groups and those with different degrees of anhedonia were compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in SHAPS scores among different genotypes in the observation group （P>0.05）. Conclusion： The polymorphism of the dopamine D3 receptor rs6280 gene is related to the anhedonia in depression， but there is no significant difference between the distribution of different genotypes and the degree of anhedonia in patients with depression.

[Key words] Dopamine D3 receptor Gene polymorphism Depression Anhedonia

First-authors address： Mental Health Center of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.044

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，主要表現(xiàn)出思維遲緩、情緒低落和意志行為減退等，其核心的癥狀表現(xiàn)為患者的快感缺失[1]。抑郁癥的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和致殘率均較高，給該類疾病的患者及家庭、甚至社會(huì)帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。重癥抑郁癥患者最常見的兩種內(nèi)表現(xiàn)型是對(duì)壓力的敏感性和快感缺失[2]?？旄腥笔е笇?duì)愉快的刺激缺乏反應(yīng)，缺乏期待、主觀體驗(yàn)或者學(xué)習(xí)快樂的能力，當(dāng)患者有快感缺失的表現(xiàn)時(shí)，大多意味著疾病的預(yù)后較差[3]。部分抑郁癥患者在解除抑郁情緒之后，仍然缺乏對(duì)事物的興趣，體會(huì)不到生活的快樂和激情，并且這一表現(xiàn)在該類患者中持續(xù)存在[4]，可見快感缺失也是部分抑郁患者的一種殘留癥狀。關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，目前研究表明是由單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)、免疫及炎癥機(jī)制、遺傳學(xué)機(jī)制、應(yīng)激因素和環(huán)境因素等多種因素共同作用[5]。關(guān)于快感缺失這一抑郁癥核心癥狀的發(fā)病機(jī)制，目前尚未明確，有免疫及炎癥機(jī)制、神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制及分子遺傳學(xué)機(jī)制等多種研究[6]。有研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)通路的異常與抑郁癥快感缺失有關(guān)[7]，有學(xué)者指出抑郁癥動(dòng)機(jī)缺乏和快感缺失的病理基礎(chǔ)之一是中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)通路異常，其中中腦邊緣系統(tǒng)的伏隔核中多巴胺濃度降低能減輕機(jī)體對(duì)成癮性物體的趨向性及對(duì)獎(jiǎng)賞等刺激的反應(yīng)性[8]。多巴胺受體包括D1和D2兩大家族，其中D1家族有D1和D5兩種亞型、D2家族有D2、D3、D4三種亞型，當(dāng)多巴胺與其D3受體結(jié)合后可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平明顯降低、抑制多巴胺的生成、從而影響多巴胺能神經(jīng)通路的正常功能[9-10]。多巴胺D3受體在中腦邊緣系統(tǒng)的伏隔核內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元中可大量表達(dá)，該受體基因?yàn)镈RD3基因，該基因的表達(dá)具有多態(tài)性，研究發(fā)現(xiàn)該基因mRNA的第九密碼子內(nèi)鳥嘌呤（G）可替代腺嘌呤（A），導(dǎo)致多巴胺D3受體細(xì)胞外的N-末端由甘氨酸替代絲氨酸，使D3受體的活性受到影響[11]。本研究旨在分析多巴胺D3受體的多態(tài)性與抑郁癥患者快感缺失的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2017年8月在內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心就診的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合DSM-5對(duì)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且使用抗抑郁藥品治療時(shí)無禁忌證，為保證診斷無誤可由兩名以上的精神科醫(yī)師進(jìn)行確診;24項(xiàng)漢密頓抑郁量表評(píng)分（HAMD）≥21分;快感缺失量表評(píng)分（SHAPS）≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他精神性疾病;抑郁癥反復(fù)發(fā)作4次及以上;孕婦、產(chǎn)后抑郁癥或哺乳期女性;有躁狂癥、人格障礙等精神疾病家族史;濫用精神活性藥物。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共納入96例抑郁癥患者為觀察組，另選取來本院進(jìn)行健康查體的健康人98例（HAMD<8分，且無精神病史和家族史）為對(duì)照組。研究對(duì)象均簽署本研究知情同意書，本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)兩組研究對(duì)象的基本臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)收集，記錄性別、年齡、HAMD及SHAPS評(píng)分（評(píng)分范圍0～14分，SHAPS評(píng)分越高快感缺失程度越高，評(píng)分≥3分提示有快感缺失，評(píng)分>7分則提示為重度快感缺失）等。觀察組使用抗抑郁藥物常規(guī)治療，以單一用藥為主，必要情況下可聯(lián)合使用多種抗抑郁藥物，對(duì)于藥物治療期間發(fā)生的副作用及時(shí)對(duì)癥處理。兩組均抽取5 mL靜脈血，注入有EDTA抗凝劑的離心管內(nèi)，使血液與EDTA混勻，使用天根生物科技有限公司的中量血基因組DNA提取試劑盒，提取兩組基因組DNA。本研究使用合成的多巴胺D3受體rs6280基因引物，將引物稀釋至20 pmol/L使用。采用RT-PCR法進(jìn)行擴(kuò)增，95 ℃條件下進(jìn)行預(yù)變性1 min，95 ℃條件下變性反應(yīng)5 s，53 ℃條件下退火15 s，72 ℃條件下延伸反應(yīng)20 s，共循環(huán)反應(yīng)35次，72 ℃條件下最終延伸反應(yīng)10 min。RT-PCR擴(kuò)增后取10 μL產(chǎn)物，加入3 μL Buffer以及2 μL限制性內(nèi)切酶，加入去離子水，使總體積達(dá)到30 μL?；旌暇鶆蚝笤?7 ℃水浴條件下過夜，反應(yīng)結(jié)束后，將酶切產(chǎn)物進(jìn)行1%瓊脂糖凝膠電泳。應(yīng)用chromas軟件進(jìn)行基因型讀取及分析。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布，等位基因頻率=[（2×純合子+雜合子）/（2×受檢人數(shù)）]×100%;將抑郁癥患者中SHAPS評(píng)分>7分者納入重度快感缺失組，3～7分納入輕度快感缺失組，比較觀察組不同基因型者的SHAPS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 兩組年齡、性別資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;觀察組HAMD、SHAPS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布比較 觀察組多巴胺D3受體rs6280等位基因C、T頻率分別為26.04%（50/192）、73.96%（142/192），對(duì)照組多巴胺D3受體rs6280等位基因C、T頻率分別為38.78%（76/196）、61.22%（120/196），兩組多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.172，P=0.007）;兩組多巴胺D3受體rs6280等位基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.771，P=0.012）。見表2。

2.3 不同程度快感缺失者多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布比較 本研究重度快感缺失組65例，輕度快感缺失組31例;重度快感缺失組多巴胺D3受體rs6280等位基因C、T頻率分別為21.54%（28/130）、78.46%（102/130），輕度快感缺失組多巴胺D3受體rs6280等位基因C、T頻率分別為35.48%（22/62）、64.52%（40/62），不同程度快感缺失者多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.239，P=0.040）;不同程度快感缺失者多巴胺D3受體rs6280等位基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.865，P=0.032）。見表3。

2.4 觀察組不同基因型者的SHAPS評(píng)分比較 基因型CC、CT、TT的SHAPS評(píng)分分別為（7.11±1.79）、（8.13±2.64）、（8.57±2.44）分，觀察組不同基因型者的SHAPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.264，P=0.110）。

3 討論

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，其核心的癥狀表現(xiàn)為患者的快感缺失?？旄腥笔У亩x最初局限于主觀體驗(yàn)快樂的能力缺失，神經(jīng)學(xué)家將其定義為人體愉悅系統(tǒng)功能失調(diào)?？旄腥笔У男纬蓹C(jī)制和獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)[12]，如人體愉悅系統(tǒng)的消費(fèi)、滿意或欲望等過程受到損害，則會(huì)導(dǎo)致期待性快感缺失、決策性快感缺失或消費(fèi)性快感缺失等?？旄腥笔且钟舭Y的一種常見內(nèi)表現(xiàn)型，也是部分抑郁患者的一種殘留癥狀。研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)通路的異常與抑郁癥快感缺失有關(guān)，中腦邊緣通路、黑質(zhì)紋狀體通路、中腦皮層通路和結(jié)節(jié)漏斗通路是四條多巴胺能系統(tǒng)通路[13-15]，其中，包括紋狀體、杏仁核、伏隔核、海馬及中隔的中腦邊緣通路異常與抑郁癥動(dòng)機(jī)缺乏和快感缺失關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，在快感缺失的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，伏隔核內(nèi)多巴胺D3受體的反應(yīng)性明顯降低[16]，經(jīng)抗抑郁藥物治療后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的快感缺失癥狀得以緩解、多巴胺D3受體的反應(yīng)性升高[17]。

多巴胺D3受體的基因即DRD3基因[2，7]，在第3號(hào)染色體的長(zhǎng)臂1區(qū)3帶3亞帶位置（3q13.3），5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子構(gòu)成該基因，其第1個(gè)外顯子mRNA的第九密碼子內(nèi)G可替代A，又稱rs6280多態(tài)性，導(dǎo)致多巴胺D3受體細(xì)胞外的N-末端由甘氨酸替代絲氨酸，改變了D3受體的活性、影響了能調(diào)節(jié)人體動(dòng)機(jī)和情緒的多巴胺能信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D3受體的多態(tài)性使抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)提高[18]，在抑郁癥患者中甘氨酸等位基因及其基因型的頻率高于健康人群[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同程度快感缺失者多巴胺D3受體rs6280等位基因頻率及基因型分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不同基因型者的SHAPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

抑郁癥快感缺失是一種多基因遺傳的疾病，且受免疫及炎癥因素、環(huán)境和應(yīng)激等因素的影響，雖然本研究證實(shí)了多巴胺D3受體rs6280基因多態(tài)性與抑郁癥快感缺失具有一定關(guān)系，但D3受體基因具有多個(gè)變異位點(diǎn)、且樣本量和地區(qū)、種族差異等對(duì)研究結(jié)果均有影響[20]，因此，多巴胺D3受體基因其他變異位點(diǎn)與抑郁癥快感缺失的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，多巴胺D3受體rs6280基因多態(tài)性與抑郁癥快感缺失具有一定關(guān)系，但抑郁癥快感缺失患者不同基因型分布與其快感缺失程度未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

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（收稿日期：2019-06-14） （本文編輯：董悅）