杜洪彬

【摘要】 目的：探討丁苯酞對超早期腦梗死再灌注炎癥損傷的保護作用及對血清NSE、S-100β蛋白表達的影響。方法：選取2016年8月-2019年1月本院收治的62例行溶栓治療的超早期腦梗死患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各31例。對照組給予尿激酶行靜脈溶栓治療，觀察組加用丁苯酞治療。于溶栓前，溶栓后1、7 d，檢測兩組炎癥因子、NSE、S-100β蛋白表達水平，并評估神經功能改善情況。結果：溶栓后1 d，兩組血清IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白含量均較溶栓前明顯上調，但至溶栓后7 d兩組含量均較溶栓前明顯下調，且觀察組溶栓后1、7 d含量均明顯低于對照組（P<0.05）;溶栓后7 d，觀察組NIHSS評分為（5.48±0.70）分，明顯低于對照組的（7.56±0.98）分（P<0.05）。結論：丁苯酞可改善超早期腦梗死再灌注損傷患者神經功能，其保護作用可能與減輕炎癥損傷，下調NSE、S-100β蛋白表達有關。

【關鍵詞】 丁苯酞 腦梗死再灌注 炎癥因子 NSE S-100β蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the protective effect of Butylphthalide on inflammatory injury induced by super-early cerebral infarction reperfusion and the expression of serum NSE and S-100β protein. Method： From August 2016 to January 2019， sixty-two patients with super-earlycerebral infarction admitted to our hospital were divided into two groups， 31 cases in each group. The control group was treated with intravenous thrombolysiswith Urokinase， and the observation group was treated with Butylphthalide. Before thrombolysis， after thrombolysis 1 and 7 d， the expression levels of inflammatory factors， NSE and S-100β protein were measured and the improvement of neurological function was evaluated. Result： After thrombolysis 1 d， the levels of serum IL-6， TNF-α， NSE and S-100β protein were higher than those of before thrombolysis， but after thrombolysis 7 d， the levels of two groups were lower than those of before thrombolysis， the content of the observation group at 1 and 7 d after thrombolysis were lower than those of the control group （P<0.05）. After thrombolysis 7 d， the NIHSS score of the observation group was （5.48±0.70） scores， which was lower than （7.56±0.98） scores of the control group （P<0.05）. Conclusion： Butylphthalide can improve the neurological function of patients with super-earlycerebral infarctionreperfusion injury， and its protective effect may be related to the reduction of inflammatory injury and down-regulation of NSE and S-100β protein expression.

[Key words] Butylphthalide Cerebral infarction reperfusion Inflammatory factor NSE S-100β protein

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.017

腦梗死是臨床上常見的一種以神經功能缺損為臨床主要表現(xiàn)的腦血管疾病，是腦動脈狹窄、閉塞或破裂，造成腦組織血液循環(huán)障礙、缺血缺氧，引起的局部組織壞死，占全部腦血管疾病的60%～80%，具有致殘率、病死率雙高的特點，嚴重危害人類身心健康[1]。當前，對于發(fā)病時間<6 h的超早期腦梗死患者，多采取靜脈溶栓治療，其可有效疏通血管，實現(xiàn)缺血再灌注（IR），恢復梗死部位微循環(huán)[2]。但有研究顯示，溶栓后患者腦血管完全再通率僅30%～40%，且在IR的過程中，因氧化應激、炎癥反應、鈣超載、線粒體功能異常等，會出現(xiàn)IR損傷[3]。因而如何進一步提高靜脈溶栓治療效果是當前神經內科研究的熱點。丁苯酞屬于一種人工合成的消旋正丁基苯酞，能夠增加腦缺血區(qū)灌注，重構腦微循環(huán)，并保護腦線粒體功能，但當前有關丁苯酞在腦梗死急性期的作用機制的研究鮮少。特異性烯醇化酶（NSE）是臨床公認的一種神經元標志性酶，在腦組織受損后，由神經元釋放入血，且其在血清中的含量與腦損傷嚴重程度存在明顯相關性[4]。S-100β蛋白屬于一種酸性鈣結合蛋白，可反映腦損傷的進展過程[5]。本研究重點探討在常規(guī)溶栓治療行再灌注的基礎上早期聯(lián)合丁苯酞治療，對超早期腦梗死再灌注患者神經功能、炎癥反應及NSE、S-100β蛋白表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2019年1月本院收治的62例行溶栓治療的超早期腦梗死患者作為觀察對象。納入標準：（1）均經頭顱CT或MRI檢查確診，且診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點》中相關標準[6];（2）參照《急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[7]，符合尿激酶溶栓指征。排除標準：（1）有出血傾向;（2）伴有嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙;（3）近15 d內服用過免疫抑制劑、炎癥抑制劑;（4）既往有重度意識障礙。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各31例。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 入組患者均給予吸氧、降血糖、控制血壓、積極的腦保護、改善血液循環(huán)、防治感染等神經內科基礎治療，且均給予尿激酶作為再灌注手段，在溶栓前均靜脈滴注20%甘露醇125 mL，滴注完畢后將尿激酶（生產廠家：成都通德藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H51021402，規(guī)格：50萬單位）（100～150）萬單位混勻于0.9%氯化鈉溶液150 mL后靜脈滴注，30 min內滴注完畢。并給予辛伐他?。ㄉa廠家：北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20058534，規(guī)格：10 mg）20～40 mg/次，1次/d，口服。24 h后予以阿司匹林（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31022424，規(guī)格：50 mg）300 mg/次，1次/d，共3 d，口服，繼而調整劑量為100 mg，長期口服。觀察組靜脈溶栓治療后即刻靜脈滴注丁苯酞（生產廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL）100 mL，2次/d，共治療7 d。

1.3 觀察指標與評定標準

1.3.1 血清炎癥因子檢測 溶栓前，溶栓后1、7 d，抽取空腹靜脈血5 mL，經3 000 r/min離心10 min，取血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量。

1.3.2 血清NSE、s-100β蛋白檢測 溶栓前，溶栓后1、7 d，取“1.3.1”制備的血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法，測定NSE、S-100β蛋白表達情況，本組操作過程均按照試劑盒說明書步驟進行，所用試劑盒均購自北京潤諾思醫(yī)療科技有限公司。

1.3.3 神經功能評估 溶栓前、溶栓后7 d，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估，涵蓋意識與定向力、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等項目，評分范圍為0～42分，0～1分為正常，2～4分為輕度卒中，5～15分為中度卒中，16～20分為中～重度卒中，21～42分為重度卒中[8]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比采用F檢驗或配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男17例，女14例;年齡53～76歲，平均（65.48±6.04）歲;病程1～6 h，平均（4.25±0.41）h。對照組中男16例，女15例;年齡54～78歲，平均（65.57±6.12）歲;病程1～6 h，平均（4.30±0.42）h。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組炎癥因子水平比較 溶栓后1 d，兩組血清IL-6、TNF-α含量均較溶栓前明顯上調，但至溶栓后7 d兩組血清含量均較溶栓前明顯下調，且觀察組溶栓后1、7 d的血清含量均明顯低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組血清NSE、S-100β蛋白表達比較 溶栓后1 d，兩組血清NSE、S-100β蛋白含量均較溶栓前明顯上調，但至溶栓后7 d兩組血清含量均較溶栓前明顯下調，且觀察組溶栓后1、7 d的血清含量均明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組神經功能比較 溶栓后7 d，兩組NIHSS評分均較溶栓前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

3 討論

隨著我國人民生活水平的提高、生活方式的改變、不良習慣的養(yǎng)成及人口老齡化進程的加劇，缺血性腦卒中已成為導致我國居民殘疾、死亡的主要疾病之一。雖然采取尿激酶行靜脈溶栓治療可以及時恢復超早期腦梗死患者血流灌注，挽救缺血半暗帶組織，但IR損傷嚴重影響患者預后，因而進行靜脈溶栓的過程中輔以有效藥物保護腦組織意義重大。

丁苯酞注射液是新研發(fā)的具有腦保護作用的藥物，主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞，能夠保護血管結構的完整性，促進側支循環(huán)建立，并利于增加微血管的數(shù)量與血流速度，顯著改善微循環(huán)，減少梗死面積[8]。同時，丁苯酞可抑制血栓形成，有效保護并改善線粒體結構與功能，進而改善腦組織的能量代謝，有效挽救“缺血半暗帶”組織[9]。此外，丁苯酞可抑制細胞內鈣超載，促進腦血管內皮一氧化氮合成，抑制氧自由基釋放，提高抗氧化酶活性以及抑制炎癥因子的表達，減輕腦損傷與再灌注損傷，改善神經功能[10]。動物實驗表明，丁苯酞可通過增強大鼠腦組織的抗氧化能力、促進血管生成而發(fā)揮較好的腦保護作用，從而利于改善腦缺血再灌注大鼠神經功能[11-12]。同時，丁苯酞能夠通過抑制細胞壞死性凋亡效應，減輕小鼠腦缺血再灌注損傷[13]。此次研究結果顯示，溶栓后7 d，觀察組NIHSS評分明顯低于對照組（P<0.05）。提示，丁苯酞具有明顯的神經保護作用，可有效恢復超早期腦梗死再灌注患者神經功能。

炎癥反應在腦IR損傷過程中扮演的角色是當前臨床研究的熱點。腦缺血時，多種通路被激活使腦組織中的炎性細胞迅速活化，致使IL-6、TNF-α等炎性細胞因子大量表達，趨化因子、黏附分子等明顯上調，引發(fā)白細胞在腦缺血部位聚集和浸潤，阻塞微血管[14-15]。此外，聚集的白細胞可釋放大量自由基直接引起內皮細胞損傷，破壞血腦屏障，形成腦水腫，損傷神經元，加重腦IR損傷。動物實驗發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可通過抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）的過度表達來減少下游多種粘附分子、炎癥因子及趨化因子等的釋放，從而減輕炎癥反應，保護神經功能[16]。此次研究中，溶栓后1 d，兩組血清IL-6、TNF-α含量均較溶栓前明顯上調，但至溶栓后7 d兩組含量均較溶栓前明顯下調，且觀察組溶栓后1、7 d的含量均明顯低于對照組（P<0.05）。提示，靜脈溶栓會引起IR炎癥損傷，而丁苯酞可發(fā)揮腦IR炎癥損傷的保護作用。

腦梗死后血管內皮細胞壞死造成血腦屏障破壞，此時損傷部位的某些物質會逸出至血液循環(huán)中。因而檢測血清中與腦損傷相關，且靈敏度、特異度高的生物學物質能夠用于監(jiān)測超早期腦梗死病情的嚴重程度，并評估療效。NSE為一種烯醇化酶二聚體同工酶，通常存在于神經元細胞質內，但在腦梗死急性期，神經細胞受損、神經元水腫、變性甚至壞死后，大量NSE由神經細胞內滲出，造成外周血NSE含量顯著上調[17]。研究指出，NSE在腦損傷疾病如缺氧性腦病、癲癇持續(xù)狀態(tài)等的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，且可用于判斷腦損傷嚴重程度、療效評估的敏感指標[18]。S-100β蛋白為一種酸性鈣結合蛋白，參與調節(jié)基因表達、細胞增生、分化和凋亡等過程[19]。正常條件下，S-100β蛋白無法通過血腦屏障，一旦顱腦損傷，S-100β蛋白穿過血腦屏障進入血液循環(huán)系統(tǒng)。S-100β蛋白被臨床認為是腦內反映神經膠質細胞損傷的特異性標志物之一[20]。此次研究中，溶栓后1 d，兩組血清NSE、S-100β蛋白含量均較溶栓前明顯上調，但至溶栓后7 d兩組含量均較溶栓前明顯下調，且觀察組溶栓后1、7 d的含量均明顯低于對照組（P<0.05）。提示，靜脈溶栓會引起IR損傷，而丁苯酞可有效下調NSE、S-100β蛋白表達，減輕再灌注損傷，保護腦組織。

綜上所述，丁苯酞可改善超早期腦梗死再灌注損傷患者神經功能，其保護作用可能與減輕炎癥損傷，下調NSE、S-100β蛋白表達有關。

參考文獻

[1]李諾，楊靜，馮學泉，等.中國腦卒中死亡風險30年研究概述[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2017，26（8）：765-768.

[2]孫洋洋，周李婭，葛曉利，等.急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預后預警指標研究[J].中華急診醫(yī)學雜志，2019，28（2）：214-218.

[3]丁輝燕，鄧立軍，韓裕富，等.丁苯酞治療腦梗塞再灌注患者對血清s-100β蛋白、NSE及神經功能缺損情況分析[J].血栓與止血學，2018，24（5）：783-785.

[4]吳晶瑩，馬曉紅.血清NSE、CRP水平與腦卒中后血管性認知功能障礙的關系[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2018，36（6）：967-969.

[5]程奎山，戴益斌，謝軍朋，等.腦梗塞再灌注患者血清NSE及S-100β蛋白變化及丁苯酞的干預作用[J].海南醫(yī)學，2016，27（19）：3102-3104.

[6]中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：379-380.

[7]中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[8]宋曉明，鄭珍婕，蘇立靜，等.丁苯酞序貫治療對急性進展性腦梗死患者神經功能、炎癥因子及Hcy、NSE的影響[J].中華全科醫(yī)學，2017，15（3）：434-436.

[9]張錄清，陳頻，李寧，等.丁苯酞注射液對急性腦梗死患者血清YKL-40及hs-CRP的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（1）：90-91.

[10]安文峰，翟魯輝，馬玉朝，等.丁苯酞對急性腦梗死患者血清炎癥因子及氧化應激水平的影響[J].天津醫(yī)藥，2017，45（6）：610-613.

[11]袁齊宏，孫維濤.丁苯酞對腦缺血再灌注大鼠神經功能的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（14）：1616-1618.

[12]韋俊杰，李呂力，李曉峰，等.丁苯酞對腦缺血再灌注大鼠血管內皮生長因子和血管生成素-1的影響[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2016，25（9）：774-777.

[13]郭生龍，陳瑞利，雷琦，等.丁苯酞對小鼠腦缺血再灌注損傷細胞壞死性凋亡的影響[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2019，28（2）：122-126.

[14]王洪海，周穎璨，周德生，等.JAK2/STAT3通路在腦缺血再灌注損傷炎性反應中的作用[J].西部醫(yī)學，2017，29（2）：172-178.

[15]宮珍卿，王永久，朱孔華，等.炎性因子基因多態(tài)性與缺血性腦卒中研究進展[J].醫(yī)學研究雜志，2017，46（10）：7-10.

[16]余浩佳，馮向營，辛世萌，等.丁苯酞注射液預處理通過NF-κB信號通路對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].中風與神經疾病雜志，2015，32（12）：1119-1121.

[17]王浩，孫菊光.血清VILIP-1、NSE水平與缺血性腦卒中患者預后的關系[J].山東醫(yī)藥，2018，58（41）：63-65.

[18]鄭瑩瑩，陳濤，吳佳力，等.聯(lián)合檢測缺血性腦卒中患者血清Hcy和NSE水平與神經功能缺損程度的關系研究[J].中國實驗診斷學，2018，22（1）：1-3.

[19]景增秀.缺血性腦卒中患者血清中S100B、半乳糖凝集素-3和神經元特異性烯醇化酶的表達及意義[J].中國老年學雜志，2016，36（3）：623-625.

[20]費娜.血清心型脂肪酸結合蛋白、S-100 B蛋白和神經元特異性烯醇化酶在急性腦梗死早期診斷和評估中的價值[J].中國老年學雜志，2016，36（12）：2918-2919.

（收稿日期：2019-05-16） （本文編輯：程旭然）