徐季旗， 卓育敏， 郭澤雄， 李宇同， 潘斌， 胡嵩浩， 陳潔

(1.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 泌尿外科， 廣東 廣州 510632； 2.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 胃腸外科， 廣東 廣州 510632)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡中占第9位[1].2008年，中國男性膀胱癌的發(fā)病率為女性的3.3倍；60歲以上的中國人膀胱癌發(fā)病率超過了腎腫瘤的發(fā)病率，排在泌尿系統(tǒng)腫瘤首位；至85歲以上年齡組膀胱癌發(fā)病率達(dá)到6.977/10 000的峰值[2].膀胱癌在歐洲、北美和非洲北部為相對常見的疾病[3].遺傳和環(huán)境因素在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4].目前已有很多關(guān)于膀胱癌危險因素及其起源的研究，但膀胱癌的發(fā)病機制仍然存在爭議.

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是與胰島素抵抗相關(guān)的一組代謝性疾病，其特征是肥胖、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血癥和高密度脂蛋白膽固醇水平降低.大量的流行病學(xué)研究表明，代謝綜合征會增加多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險[5]，包括食管腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和絕經(jīng)后乳腺癌等[5-10].目前關(guān)于代謝綜合征與膀胱癌關(guān)系的流行病學(xué)研究很少，且結(jié)論矛盾[11-12].本研究通過臨床分析老年膀胱癌患者各項代謝指標(biāo)與膀胱癌病理分級分期的相關(guān)性，探討代謝綜合征(MS)與膀胱癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為膀胱癌合并代謝綜合征的預(yù)防和綜合診治提供依據(jù).

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年11月至2017年7月暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科收治的113例新診斷的原發(fā)性膀胱尿路上皮癌男性患者資料，包括年齡、身高(cm)、體質(zhì)量(kg)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓(mmHg)、空腹血糖濃度(mmol/L)、甘油三酯濃度(mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇濃度(mmol/L)，以及腫瘤分級、分期.

所有患者年齡均≥60歲，無其他伴發(fā)疾病，均診斷為原發(fā)性尿路上皮癌，轉(zhuǎn)移性膀胱癌、原位癌、鱗癌、腺癌、術(shù)前接受放化療者均被排除.

1.2 方法

采用2009年TNM(tumor node metastasis)分期標(biāo)準(zhǔn)，將Ta、T1期作為低分期，T2、T3、T4期作為高分期；病理分級采用2004版世界衛(wèi)生組織分級系統(tǒng).低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀瘤歸為低級別.采用2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會提供的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，具備以下3項或更多項異常情況的被診斷為代謝綜合征：(1)超重，BMI≥25 kg/m2；(2)高血糖，空腹血糖濃度≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖濃度≥7.8 mmol/L或已確診為糖尿病并治療者；(3)高血壓，血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或已確診為高血壓并治療者；(4)血脂紊亂，空腹血甘油三酯濃度≥1.7 mmol/L或空腹血高密度脂蛋白膽固醇濃度<0.9 mmol/L.將入選的113例患者分為膀胱癌合并代謝綜合征組(57例)和單純膀胱癌組(56例).

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析.使用卡方檢驗對變量進(jìn)行單因素分析，再對有意義的變量進(jìn)行二分類logistic回歸分析.檢驗均為雙向的，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異.

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料

113例患者的臨床資料(表1).患者總例數(shù)為113，平均年齡為(70.86±7.795)歲.高血壓83例(73.5%)，糖尿病69例(61.1%)，肥胖65例(57.5%)，高甘油三酯血癥48例(42.5%)，低高密度脂蛋白膽固醇血癥43例(38.1%)，代謝綜合征組57例(50.4%)，腫瘤高分期55例(48.7%)，高分級91例(80.5%).

表1 膀胱癌患者的臨床資料Table 1 The Patients and Tumor Characteristics

2.1 代謝綜合征及其各組分對膀胱癌病理分級、分期的影響

MS組中膀胱癌高分期占75.4%，非MS組為21.4%；MS組膀胱癌高分級占94.7%，非MS組為66.1%.代謝綜合征及其各組分對膀胱癌病理分級、分期的影響(表2).超重與膀胱癌的分期相關(guān)(P<0.05).糖尿病、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及代謝綜合征與膀胱癌的分級和分期相關(guān)(P<0.05).代謝綜合征各組分對腫瘤病理分級、分期的二分類邏輯回歸分析結(jié)果(表3).膀胱癌合并高甘油三酯血癥的老年患者有著更高的病理分期(OR=2.819，P<0.05)的風(fēng)險.膀胱癌合并糖尿病的老年患者有著更高的病理分級(OR=3.785，P<0.05)和分期(OR=6.639，P<0.000)的風(fēng)險.

表2 代謝綜合征及其各組分對膀胱癌病理分級、分期的影響Table 2 Relationship between components of the MS and bladder cancer histologic grade and stage n(%)

表3 代謝綜合征各組分對腫瘤病理分級、分期的多因素邏輯回歸分析結(jié)果Table 3 The result of logistic regression analysis of all factors n(%)

3 討論

研究表明代謝綜合征是惡性腫瘤發(fā)展的危險因素.一項前瞻性研究顯示，代謝綜合征與男性膀胱尿路上皮癌風(fēng)險增加[11].本研究顯示，膀胱癌合并代謝綜合征的患者，腫瘤分期和組織學(xué)分級都會更高.代謝綜合征患者表現(xiàn)出高胰島素血癥和胰島素抵抗.高胰島素血癥可能通過胰島素的直接促有絲分裂作用影響癌癥和癌癥相關(guān)死亡的風(fēng)險[14].還可能通過增強胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的產(chǎn)生發(fā)揮間接促有絲分裂作用[15-16].IGF-1通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機制影響細(xì)胞生長，異常增殖和分化[17].另外，糖尿病患者尿路感染發(fā)病率增加以及長期的慢性尿路炎癥可能刺激尿路上皮惡變.本研究中，超重、糖尿病與膀胱癌的病理分級和分期相關(guān).過度肥胖特別是內(nèi)臟肥胖，導(dǎo)致慢性全身低度炎癥，歸因于脂肪細(xì)胞和浸潤免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，形成致癌環(huán)境[18].有研究表明，肥胖導(dǎo)致的游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)升高和脂肪因子異?？蓪?dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，并可能導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)病[19].血脂異常是脂質(zhì)代謝障礙的主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生.總膽固醇的水平與一些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)，如肝癌、胰腺癌等[20].目前，血脂異常與膀胱癌關(guān)系的報道較少.本研究中，血脂異常與膀胱癌的病理分級和分期相關(guān).高甘油三酯血癥的患者存在更高的腫瘤分期風(fēng)險.高血壓與膀胱癌病理分期和分級無關(guān).研究發(fā)現(xiàn)，血壓升高可增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，在男性中更明顯[21].也有研究顯示，高血壓并不增加患者罹患癌癥的風(fēng)險，二者無相關(guān)性[22].高血壓或降壓藥物對膀胱癌的發(fā)生和死亡的影響目前亦不明確且存在爭議，其對膀胱癌發(fā)生和發(fā)展的影響有待進(jìn)一步研究.

本研究中，只有糖尿病的患者存在更高的腫瘤分期和分級的風(fēng)險，可能由于代謝綜合征的組成部分之間存在共線性，胰島素抵抗在連接代謝綜合征的不同組分方面起著至關(guān)重要的作用，并增加其發(fā)展[23].一方面，胰島素抵抗對高血糖和血脂異常的發(fā)展至關(guān)重要，另一方面，肥胖和胰島素抵抗與內(nèi)皮功能障礙，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活動，高脂血癥和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化有關(guān)，均可導(dǎo)致代謝綜合征患者發(fā)生高血壓[24-25].代謝綜合征的組成部分是相互聯(lián)系、相互作用、相互促進(jìn).

在泌尿系統(tǒng)的腫瘤中，男性膀胱癌的發(fā)病率顯著高于女性.膀胱癌在老年患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，但在40歲以下的患者中很少發(fā)現(xiàn)[26].此外，隨著社會的發(fā)展和人口的老齡化，代謝綜合征的流行也隨著年齡的增長而增加，男性高于女性[27].因此，應(yīng)高度重視代謝綜合征與老年男性膀胱尿路上皮癌發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性.綜上，代謝綜合征與膀胱癌的病理分級和分期相關(guān).高甘油三酯血癥是膀胱癌高病理分期的獨立危險因素，糖尿病是膀胱癌高病理分期和分級的獨立危險因素.代謝綜合征和膀胱癌老年男性患者需要更嚴(yán)格的血糖控制，但需要更深入的流行病學(xué)研究來證實.