張芳英， 楊平， 羅惠娟， 陳新， 陳志麗， 肖小敏

(暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院， 廣東 廣州 510630)

妊娠期甲狀腺疾病,尤其是妊娠期甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism during pregnancy)，可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、低出生體質(zhì)量等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，甚至?xí)?dǎo)致后代智商、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、語言閱讀能力等下降.研究表明[1]，患有甲減的孕婦如果不能及時(shí)診斷和治療，發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%.由于妊娠期間孕婦特殊的內(nèi)分泌變化，孕期甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非孕期不同，美國甲狀腺醫(yī)師學(xué)會(huì)(the american thyroid association，ATA)2011年指南[2]建議，孕早期應(yīng)行甲狀腺功能篩查，孕早期促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)正常質(zhì)量濃度應(yīng)在0.1～2.5 mIU/L內(nèi)，上限明顯低于非孕期標(biāo)準(zhǔn).

經(jīng)過5年的臨床應(yīng)用， 2017年ATA指南[3]依據(jù)近6萬妊娠女性的研究數(shù)據(jù)，調(diào)整了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：可用正常妊娠人群TSH值上限(通常質(zhì)量濃度為4.0 mIU/L)作為界定妊娠期甲狀腺功能減退癥的切點(diǎn)值，并再次強(qiáng)調(diào)建立本地區(qū)妊娠期的甲狀腺激素實(shí)驗(yàn)室參考范圍的重要性.相較于2011年ATA指南，2017年ATA指南增加了近43%的參考文獻(xiàn)，樣本量明顯增加，結(jié)果更可信，切點(diǎn)值的重新界定避免了過度診斷.根據(jù)2017年ATA指南的建議，本研究對(duì)本院系統(tǒng)產(chǎn)檢孕婦的甲狀腺功能檢測(cè)情況進(jìn)行分析，并檢測(cè)妊娠早、中、晚期孕婦甲狀腺激素水平，分析妊娠期甲狀腺激素的變化特點(diǎn)，擬建立適合本地區(qū)的妊娠期的甲狀腺激素實(shí)驗(yàn)室參考值范圍.

1 資料與方法

1.1 資料來源

(1)2015年9月至2017年9月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院系統(tǒng)產(chǎn)檢并分娩孕婦，孕期檢測(cè)甲狀腺功能狀況.

(2)孕期甲狀腺功能參考值范圍的建立：篩選2015年9月至2016年5月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院系統(tǒng)產(chǎn)檢并分娩的正常孕婦，孕期檢測(cè)甲狀腺功能水平者共1 534例，其中早孕期319例，中孕期873例，晚孕期342例，按照門診號(hào)排序，截取早、中、晚期孕婦(早孕:≤12+6周孕，中孕: 13～27+6周孕，晚孕: ≥28周孕)各前200例，共600例作為本研究對(duì)象，制定妊娠期甲狀腺激素水平實(shí)驗(yàn)室參考值范圍.篩選納入標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)(national institute of clinical biochemistry，NICB)的標(biāo)準(zhǔn)[4]:①甲狀腺自身抗體陰性；②無甲狀腺疾病的病史或家族史；③未見到或未觸及甲狀腺結(jié)節(jié)；④未服用雌激素以外的藥物；⑤碘營養(yǎng)充足.在此基礎(chǔ)上增加以下排除標(biāo)準(zhǔn)：⑥妊娠劇吐、多胎妊娠；⑦不良孕產(chǎn)史者包括反復(fù)流產(chǎn)，死胎等；⑧妊娠并發(fā)癥或不良任妊娠結(jié)局，包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等；⑨合并內(nèi)外科疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，結(jié)締組織病等.

(3)孕期甲狀腺功能參考值范圍的評(píng)估：收集2016年6月至2017年9月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)檢并分娩，孕期有監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的孕婦共3 770例，其中早孕期監(jiān)測(cè)者423例，中孕期3 070例，晚孕期277例，對(duì)以本研究參考值范圍診斷妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(亞)的符合性進(jìn)行評(píng)估.

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)來源

①2011年ATA指南參考值范圍，TSH: 早孕期(T1期)質(zhì)量濃度0.1～2.5 mIU/L，中孕期(T2期)質(zhì)量濃度0.2～3.0 mIU/L，晚孕期(T3期)質(zhì)量濃度0.3～3.0 mIU/L.游離甲狀腺激素(FT4):T1期質(zhì)量濃度(1.13±0.23)ng/dL，T2 期質(zhì)量濃度(0.92±0.30)ng/dL，T3 期質(zhì)量濃度(0.86±0.21)ng/dL診斷標(biāo)準(zhǔn).②2017年ATA指南：妊娠各期人群TSH值上限(質(zhì)量濃度4.0 mIU/L)作為切點(diǎn)值.

1.3 方法

運(yùn)用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.參考NICB推薦的方法[4]，TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、FT4 的參考范圍采用中位數(shù)和雙側(cè)限值(P2.5～P97.5)表示, 各指標(biāo)在妊娠各期的組間差異比較用Kruskal-Wallis test 檢驗(yàn).計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述.妊娠各期各標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減患病率情況比較采用卡方檢驗(yàn).

2 結(jié)果

2.1 孕期甲狀腺功能參考值范圍的建立

參照NICB推薦的正常參考值建立的方法，篩選本院600例的正常孕婦，統(tǒng)計(jì)各孕期甲狀腺功能水平(表1).發(fā)現(xiàn)不同孕期的TSH、FT3和FT4水平比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.TSH值在早孕期最低，隨著孕周的增加，TSH水平逐漸回升.兩兩比較，早孕期TSH顯著低于中孕及晚孕期，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中、晚孕期間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.166).FT4及FT3值在早孕期最高，顯著高于中晚孕期水平，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

表1 不同孕期甲狀腺激素參考范圍Table 1 Reference range of thyroxine in different pregnancy M(P2.5～P97.5)

1)P<0.05vs妊娠早期; 2)P<0.05vs妊娠中期.

2.2 2015年9月至2017年9月孕婦檢測(cè)甲狀腺功能比較

兩年各孕期檢查的人數(shù)比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我院約69%的孕婦第一次檢查甲狀腺功能在孕中期，孕早期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能者僅占約14%(表2).

表2 孕產(chǎn)婦各孕期檢測(cè)甲狀腺功能比較

1)兩兩比較檢驗(yàn)值為0.05.

2.3 孕期甲狀腺功能參考值范圍的評(píng)估

以本研究參考值的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3 770例孕婦甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)與2011年、2017年ATA 指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：(1)2011年ATA指南推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠早、中、晚各期亞臨床甲狀腺功能減退患病率均高于其他兩組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，尤其是孕早期和孕晚期亞臨床甲減發(fā)生率高達(dá)9%和10%.(2)用本研究制定的參考值范圍對(duì)妊娠中、晚期亞甲減的診斷率與2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)相似，但對(duì)早孕期亞甲減的診斷率明顯高于2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)，利用2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我院早期妊娠人群篩查，有3.1%TSH高于人群P97.5的孕婦歸入了正常人群(表3).

表34種標(biāo)準(zhǔn)診斷3770例孕婦妊娠各期亞臨床甲減患病率比較

Table3Comparisonoftheprevalenceofsubclinicalhypothyroidismin3770pregnantwomenwithvariouscriteriafordiagnosis

n(%)

1)P<0.05vs2011年ATA； 2)P<0.05vs2017年ATA.

3 討論

3.1 妊娠期甲狀腺激素水平的變化及臨床篩查意義

妊娠期母體甲狀腺激素受胎盤、下丘腦和垂體分泌激素的影響發(fā)生復(fù)雜的生理性變化，主要表現(xiàn)為妊娠婦女血清甲狀腺結(jié)合球蛋白從早孕開始增加，在中孕期達(dá)到穩(wěn)定平臺(tái)，并持續(xù)妊娠的全過程[5].另外，胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)可抑制垂體分泌TSH，HCG在妊娠第一周即開始迅速增加，前8周增加幅度較大，因此，孕早期甲狀腺激素水平與非孕期有明顯差異.本研究對(duì)600例孕婦進(jìn)行甲狀腺激素水平檢測(cè)，結(jié)果顯示符合上述變化特點(diǎn).TSH值在早孕期最低，隨著孕周的增加，TSH水平逐漸回升，至晚孕期達(dá)到最高.FT4、FT3早孕期最高，隨著孕周的增加逐漸降低.該結(jié)果與其他文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]基本一致.

3.2 目前我院各孕期甲狀腺功能篩查狀況

我院孕產(chǎn)婦總體甲狀腺功能篩查率很高，幾乎每個(gè)在我院建檔并分娩的產(chǎn)婦均篩查甲狀腺功能，但近兩年在本院行早孕期甲狀腺素檢查的孕婦只占14%，以本研究參考值發(fā)現(xiàn)孕早期亞臨床甲減19例，高達(dá)4.5%.10～18周是胎兒大腦快速發(fā)育的“關(guān)鍵期”，甲狀腺激素對(duì)胎兒腦發(fā)育的調(diào)節(jié)作用有明顯的時(shí)相性，因此2017年ATA再次強(qiáng)調(diào)早孕期行甲狀腺功能檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療可改善妊娠結(jié)局.目前早孕期甲狀腺功能篩查率低主要原因是，仍有相當(dāng)多孕婦在孕早期不到醫(yī)院檢查，另外也存在部分醫(yī)務(wù)人員，尤其是基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)孕早期甲狀腺功能篩查的認(rèn)識(shí)不足.因此有必要加強(qiáng)人們對(duì)甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)，提高早孕期甲狀腺激素的檢查率，一旦確診甲減，應(yīng)及時(shí)、足量補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，糾正母體的甲狀腺激素水平，滿足胎兒腦快速發(fā)育期對(duì)甲狀腺激素的需要.

3.3 妊娠期甲狀腺激素水平正常值參考范圍的建立

2011年ATA指南對(duì)甲狀腺激素水平參考值范圍不同孕期分別有不同的標(biāo)準(zhǔn)，TSH在孕早、中、晚期正常質(zhì)量濃度分別是0.1～2.5、0.2～3.0、0.3～3.0 mIU/L.但是2017年ATA指南TSH值以質(zhì)量濃度4.0 mIU/L作為妊娠人群所有孕期的上限值.本研究結(jié)果顯示，各孕期甲狀腺激素水平有顯著差異，尤其是孕早期TSH顯著低于孕中、晚期，因此，本研究小組認(rèn)為孕婦仍然有必要建立孕早期的參考值范圍.另外，影響甲狀腺激素水平的因素很多，包括人種、本地區(qū)碘攝入水狀態(tài)以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法等，因此2017年ATA指南建議相關(guān)實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)應(yīng)制定本區(qū)域人群妊娠期特異的甲狀腺指標(biāo)正常范圍.本研究依據(jù)NICB推薦的方法計(jì)算出的結(jié)果顯示，參考值的TSH上限在各孕期均顯著高于2011年ATA 指南水平，說明2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)并不適合我國妊娠婦女，若按該標(biāo)準(zhǔn)診斷，可能導(dǎo)致亞臨床甲減的過度診斷及治療.以中國醫(yī)科大學(xué)滕衛(wèi)平教授團(tuán)隊(duì)為代表的眾多國內(nèi)學(xué)者證實(shí)，我國孕婦TSH水平參考值范圍上限，明顯高于上述2011年ATA提出的早、中、晚孕期TSH水平參考值范圍上限[8-9].造成妊娠期血清TSH這種差異的原因主要是我國人群血清TSH水平的普遍升高，近期全國10個(gè)城市合作完成的甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)了這個(gè)原因(n=15 008)[10].而2017年ATA指南修改為各孕期TSH值上限為質(zhì)量濃度4.0 mIU/L，很接近本研究的孕中晚期TSH參考值上限(質(zhì)量濃度4.08、4.05 mIU/L)，但本研究顯示，早孕期TSH值上限為質(zhì)量濃度3.01 mIU/L，明顯低于2017年ATA指南早孕期診斷標(biāo)準(zhǔn)如果采用2017年ATA指南標(biāo)準(zhǔn)，本研究診斷只有6人，約有70%的孕婦(13人)可能漏診.

綜上，本研究建議，各地區(qū)應(yīng)該建立孕早期特有的甲狀腺功能參考值范圍，華南地區(qū)建議早孕期TSH值質(zhì)量濃度為0.01～3.00 mIU/L，而中孕期及晚孕期上限TSH值可采用2017年ATA指南標(biāo)準(zhǔn)(質(zhì)量濃度4.0 mIU/L)；加強(qiáng)社會(huì)及醫(yī)護(hù)人員宣教，提高孕早期檢測(cè)率，使妊娠合并甲減孕婦孕早期得到及時(shí)的治療，從而降低出生缺陷，提高兒童智力水平，具有重要意義.