張小強,劉竺華

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原030024;2.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山西 太原030012)

潰瘍性結(jié)腸炎臨床以腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便為主要表現(xiàn),發(fā)病時間較長,易反復(fù)發(fā)作,并且可能導(dǎo)致結(jié)腸癌,其發(fā)病原因及機制尚不完全明確。經(jīng)過大量臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn),多種因素的綜合作用可能參與了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病,目前遺傳、感染、免疫、環(huán)境、腸黏膜屏障功能等因素被視為潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的主要因素及發(fā)病機制,并得到臨床廣泛認可[1]。

近年來,隨著對潰瘍性結(jié)腸炎研究的不斷深入,人們逐漸認識到腸黏膜損傷與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病之間的聯(lián)系。營養(yǎng)物質(zhì)主要通過腸黏膜消化和吸收,病原微生物和其產(chǎn)生的毒素也主要通過腸黏膜入侵人體。機械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障共同構(gòu)成了結(jié)構(gòu)完整的腸黏膜屏障。腸黏膜屏障在阻擋病原微生物和毒素入侵機體中起著重要作用,其在正常狀態(tài)下可保證機體處于健康狀態(tài)。但腸黏膜屏障如果遭到破壞,腸道中的致病微生物和其產(chǎn)生的毒素會通過腸黏膜屏障入侵人體,導(dǎo)致細菌移位,甚至發(fā)展為潰瘍性結(jié)腸炎。

1 機械屏障的改變

1.1 緊密連接蛋白claudin 腸黏膜的緊密連接主要由occuludin蛋白、claudin蛋白及連接黏附分子(JAMs)等結(jié)構(gòu)蛋白分子組成,其中claudin是最重要的組成部分,其在腸黏膜屏障發(fā)揮正常功能中起著關(guān)鍵作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),腸道環(huán)境中細菌、食物及炎性因子等對claudin的表達有重要的影響,其會破壞腸黏膜屏障的完整性,與炎癥、感染及腫瘤等多種胃腸疾病具有密切的關(guān)系[2]。研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型組與正常對照組比較,腸黏膜屏障的緊密連接蛋白claudin-1、claudin-2、claudin-4的表達和分布存在顯著差異,主要表現(xiàn)為claudin-2mRNA和蛋白表達水平顯著增高,claudin-1mRNA、claudin-4mRNA和蛋白表達水平顯著降低,從而造成腸黏膜屏障功能的損傷[3]。

1.2 細胞間黏附分子ICAM-1 近年來研究者逐漸認識到黏附分子在腸黏膜炎癥中的重要作用,其中細胞間黏附分子ICAM-1的表達被視為潰瘍性結(jié)腸炎疾病嚴重程度和判斷治療效果的客觀指標。ICAM-1是機體免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的主要參與者。ICAM-1在正常情況下表達水平較低,當腸黏膜發(fā)生炎癥時,在促炎細胞因子的刺激下ICAM-1的表達顯著增加,并且ICAM-1與炎性細胞因子互相作用,從而加重炎癥反應(yīng),形成惡性循環(huán)[4]。研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者組血清中ICAM-1的表達水平明顯高于正常人群,且潰瘍性結(jié)腸炎患者病情越重,ICAM-1表達水平越高[5]。

1.3 緊密連接蛋白occludin 緊密連接蛋白occludin是腸黏膜緊密連接中不可或缺的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),是構(gòu)成腸黏膜緊密連接的主要跨膜蛋白。在炎性細胞因子的刺激下,會造成緊密連接蛋白occludin的數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)損壞及功能障礙,從而導(dǎo)致腸黏膜細胞間隙增寬,內(nèi)皮層通透性升高[6]。研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型組與正常對照組比較,緊密連接蛋白occludin的表達水平顯著降低,且與潰瘍性結(jié)腸炎病情程度呈負相關(guān)[7]。

2 化學(xué)屏障的改變

防御素是一種含有精氨酸和半胱氨酸的陽離子小分子內(nèi)源性抗微生物短肽,具有廣譜、高效的抗微生物活性。防御素在腸黏膜屏障各組成部分中均發(fā)揮著重要作用,其在化學(xué)屏障中發(fā)揮的作用尤為重要[8]。錢永紅[9]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測60例潰瘍性結(jié)腸炎黏膜組織標本中β-防御素2的表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-防御素2在正常腸黏膜組織中表達水平較低,但隨著潰瘍性結(jié)腸炎病情的加重,其表達水平升高,認為β-防御素2在潰瘍性結(jié)腸炎的病變過程中具有非常重要的參考價值。

3 免疫屏障的改變

3.1 分泌型免疫球蛋白A(sIgA) sIgA是由腸道黏膜固有層漿細胞分泌的一種免疫球蛋白,也是腸道黏膜防御外來侵害的第一道防線,也是腸黏膜免疫屏障的重要組成部分。腸黏膜產(chǎn)生的sIgA具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)組成和功能的作用,阻止病原微生物及其產(chǎn)生的毒素攻擊腸黏膜。sIgA的缺失或功能障礙會導(dǎo)致腸道菌群的紊亂[10]。王旭霞等[11]研究發(fā)現(xiàn),sIgA的變化與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生密切相關(guān)。

3.2 細胞因子 潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者細胞免疫功能存在嚴重紊亂,潰瘍性結(jié)腸炎的一個重要發(fā)病機制是炎癥前細胞因子及抗炎因子的失衡。研究顯示,潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者血清抗炎因子含量低于緩解期患者,而促炎因子含量高于緩解期患者[12]。易蕊等[13]研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平高于對照組;潰瘍性結(jié)腸炎患者病情輕重不同,其血清中的TNF-α、IL-6及IL-8水平存在顯著差異。表明細胞因子表達水平的差異能反映潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者病情的嚴重程度。

4 生物屏障的改變

腸道內(nèi)固有菌群與潰瘍性結(jié)腸炎的聯(lián)系逐漸成為近年研究的熱點,腸道菌群是腸黏膜生物屏障的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn),在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)作期,腸桿菌和腸球菌數(shù)目明顯增加,其中腸鏈球菌數(shù)目增加最為明顯,主要原籍菌雙歧桿菌、類桿菌、真桿菌和消化鏈球菌都減少,尤其是雙歧桿菌檢出率顯著降低[14]。孫勇等[15]研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎活動期和緩解期患者均存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象,這種改變與其病理學(xué)變化密切相關(guān)。姜洋等[16]發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者與健康對照組比較,其腸道菌群整體結(jié)構(gòu)存在顯著差異,腸道菌群結(jié)構(gòu)的異常改變與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展存在較強的相關(guān)性,多個代謝通路參與了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展。

5 小結(jié)

近年來潰瘍性結(jié)腸炎的患病人數(shù)逐年增加,但發(fā)病機制仍不明確,隨著醫(yī)學(xué)界對潰瘍性結(jié)腸炎與腸黏膜屏障關(guān)系的研究取得重大進展,潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜屏障各項指標的改變得到廣泛認可,并且可作為潰瘍性結(jié)腸炎病情與療效評價的可靠指標。今后仍需對潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜屏障改變的機制進行深入研究,從而為潰瘍性結(jié)腸炎的預(yù)防和治療做出重要貢獻。