湯紅燕，肖 斌，王利平，楊桂蘭

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGFs)是一類主要由肝臟合成的類胰島素多肽因子，由IGFs及其受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein，IGFBP)組成。IGFs通過其受體與結(jié)合蛋白的結(jié)合，調(diào)控機(jī)體細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等多種生物功能。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IGFs家族參與了皮膚病的發(fā)生和發(fā)展，本文總結(jié)了IGFs與皮膚病的相關(guān)研究進(jìn)展。

IGFs家族簡(jiǎn)介

IGFs系統(tǒng)主要包括兩種低分子多肽(IGF1、IGF2)、酪氨酸激酶受體(insulin-like growth factor receptor1，2，IGF1R、IGF2R)、胰島素受體(insulin receptor，IR)、IGFBPs和水解IGFBPs的蛋白酶類，可參與人體許多生理、病理過程。IGF1是一個(gè)有70個(gè)氨基酸的單鏈堿性蛋白，主要由肝臟合成，對(duì)許多組織細(xì)胞的增殖和分化起調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化成熟，還可調(diào)控細(xì)胞凋亡和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IGF2是由67個(gè)氨基酸組成的弱酸性單鏈多肽，參與細(xì)胞的分裂、增殖，在細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)化中起到重要作用，腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移也離不開IGF2的生物學(xué)作用。IGF1和IGF2大部分通過與其受體及IGFBPs 結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，并通過IGF1R、IGF2R和IGFBPs調(diào)節(jié)生物學(xué)作用。肝臟是血清IGFBPs的主要來源，IGFBPs氨基和羧基末端均含有能介導(dǎo)高親和力結(jié)合IGF的特異性氨基酸[1]，且在血清中IGFBP3、IGFBP5與IGF結(jié)合占大部分。而IGFBP1、2、4和6通過調(diào)節(jié)游離肽可用性來介導(dǎo)IGF1和IGF2的許多代謝活動(dòng)。正常的皮膚成纖維細(xì)胞主要分泌IGFBP3、4和5，而血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)主要分泌IGFBP2和4。近年研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP7屬于IGFBP超家族，可通過自分泌或者旁分泌的方式誘導(dǎo)細(xì)胞的衰老和凋亡[2]。

IGF1、IGF2與其受體IGF1R結(jié)合后，可通過磷酸化胰島素受體底物并結(jié)合蛋白質(zhì)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)及生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2-associated protein，Grb2)觸發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)兩條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3]：(1)細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路主要引起轉(zhuǎn)錄和代謝方面的各種反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和分化。(2)PI3K通路參與細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)和增殖、蛋白質(zhì)的合成。

IGFs家族與皮膚病之間的關(guān)系

尋常性痤瘡尋常性痤瘡是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺單位疾病，好發(fā)于青春期，是最常見的損容性皮膚病，因治療費(fèi)用昂貴，治療效果不理想，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)抑郁，甚至自殺傾向[4]。目前發(fā)病機(jī)制主要涉及青春期雄激素水平相對(duì)增高，皮脂分泌旺盛卻因毛囊皮脂腺導(dǎo)管過度角化難以排出，繼發(fā)痤瘡丙酸桿菌等感染，激發(fā)免疫性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，高水平IGF1與痤瘡發(fā)病率呈平行關(guān)系：(1)IGF1可促進(jìn)雄激素分泌及其信號(hào)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)皮脂腺細(xì)胞增生和脂質(zhì)生成[5]。(2)轉(zhuǎn)錄因子SRY-盒包含蛋白9(sex determining region Y-box 9，SOX9)在毛囊和皮脂腺形態(tài)發(fā)生中起主要作用，IGF1通過上調(diào)SOX9的表達(dá)水平，促進(jìn)皮脂分泌[6]。(3)IGF1通過誘導(dǎo)甾醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1(sterol response element binding protein- 1，SREBP1)刺激皮脂腺分泌皮脂，影響?zhàn)畀彵釛U菌定植[7]，從而誘發(fā)或加重痤瘡。(4)高胰島素血癥通過升高血漿非酯化脂肪酸導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)過表達(dá)，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的產(chǎn)生。增加的EGF和TGF-β1濃度抑制局部角質(zhì)形成細(xì)胞合成IGFBP3，從而增加游離IGF1對(duì)其角質(zhì)形成細(xì)胞受體的可用性，進(jìn)而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。因此，皮脂腺細(xì)胞的角化過度可能是由游離IGF1升高和IGFBP3降低共同作用的結(jié)果。IGFs在尋常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制中不僅參與了皮脂腺導(dǎo)管過度角化，還參與了免疫炎癥反應(yīng)。

銀屑病銀屑病是一種慢性免疫炎癥性皮膚病，全世界發(fā)病率約為2%。組織病理學(xué)以表皮角質(zhì)形成細(xì)胞角化過度伴角化不全和免疫異常(Munro微膿腫、真皮單核細(xì)胞浸潤(rùn)和血管增生)為特征。因此，普遍認(rèn)為免疫功能障礙和表皮缺陷參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制[8]。皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和多種真皮細(xì)胞表達(dá)IGF1R，IGF1協(xié)同表皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)，從而使細(xì)胞凋亡減少，血管生成增多，形成銀屑病樣皮損。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞中IGF1受體表達(dá)增加，且IGF1高表達(dá)與皮損表皮角化不全相關(guān)。IGFBP3通過減弱對(duì)細(xì)胞衰老和凋亡的抑制作用，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[9]。Nousbeck等[10]通過研究IGFBP7表達(dá)與銀屑病關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在正常表皮組織中，IGFBP7在銀屑病患者表皮中完全無表達(dá)或輕度表達(dá)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)IGFBP7可能通過胰島素及IGFs等途徑抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化及凋亡[11]，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制新血管的生成。因此IGFs通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖參與銀屑病的發(fā)生。

斑禿斑禿是一種常見的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫疾病，表現(xiàn)為非瘢痕性斑片狀脫發(fā)[12]，多見于年輕人，兒童也常受累。IGF1和 IGF2對(duì)毛囊的上皮和真皮細(xì)胞均有作用，以IGF1為著。IGF1可防止處于毛周期初期的毛囊過早進(jìn)入中期。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)細(xì)胞分泌IGF1調(diào)節(jié)正常毛發(fā)的生長(zhǎng)發(fā)育，IGF1R在毛發(fā)生長(zhǎng)早期的毛囊中表達(dá)量較高，當(dāng)進(jìn)入退化期、休止期后在毛囊中的表達(dá)量降低，IGF1通過與IGF1R結(jié)合來促進(jìn)毛囊細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育。有研究發(fā)現(xiàn)，斑禿患者血清IGF1水平明顯降低，且斑禿區(qū)表皮和毛囊內(nèi)的IGF1R表達(dá)降低，減緩毛囊細(xì)胞的增殖分化，從而使某一區(qū)域的大部分或全部毛囊同時(shí)處于休止期或退化期，出現(xiàn)斑片狀脫發(fā)[13]。生長(zhǎng)期的毛球局部分泌強(qiáng)有效的免疫抑制劑IGF1可下調(diào)或不表達(dá)經(jīng)典主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子，隔離或阻礙抗原(自體或異體)呈遞給CD8+T細(xì)胞，參與毛囊的免疫赦免機(jī)制。免疫赦免的終止可引起毛囊生長(zhǎng)期的結(jié)束，使毛囊退化或毛發(fā)脫落。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以B細(xì)胞活化和自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性疾病。以往研究顯示，IGF1/IGF1R復(fù)合物在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中可發(fā)揮重要作用[14]。IGF1R下游的信號(hào)傳導(dǎo)組分可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生，這與SLE發(fā)展和嚴(yán)重性有關(guān)，在SLE患者中，游離IGF1水平隨年齡增長(zhǎng)而適當(dāng)下降。游離血清IGF1可能通過下調(diào)B細(xì)胞和T細(xì)胞活性而間接抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，血清IGF1水平的升高與病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[15]。SLE活動(dòng)指數(shù)與血清IGF1正相關(guān)，IGF1R基因re222965位點(diǎn)多態(tài)性與SLE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。IGF1R的遺傳多態(tài)性也會(huì)影響血清IGF1，從而影響SLE的易感性和嚴(yán)重程度。

過敏性紫癜過敏性紫癜(hemolytic-uremic syndrome，HSP)是一種全身性小血管炎，多累計(jì)兒童，根據(jù)病變主要累及的部位將HSP分為皮膚型(單純紫癜型)、腹型、關(guān)節(jié)型、腎型和混合型5型。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和纖維化是HSP血管炎的主要病理生理基礎(chǔ)。在血液循環(huán)中，IGF1主要以與IGFBP3結(jié)合的形式存在，有研究表明，IGF1與IGFBP3參與平滑肌細(xì)胞的增殖遷移、炎癥反應(yīng)、血管再生[17]，從而參與HSP的發(fā)生。還發(fā)現(xiàn)血清IGF1和IGFBP3 水平可反映HSP的病情活動(dòng)性，當(dāng)HSP發(fā)展為紫癜性腎炎時(shí)，IGF1與IGFBP3水平繼續(xù)升高，IGF1和IGFBP3的水平升高可能引起彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生和纖維蛋白沉積，從而導(dǎo)致腎小球新月體形成[18]。

病理性瘢痕病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是一種真皮層成纖維細(xì)胞增生過度的疾病。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，血清IGF1通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化、增殖來參與組織修復(fù)。研究顯示，正常皮膚的表皮細(xì)胞很少表達(dá)IGF1，當(dāng)表皮受累時(shí)，IGF1促進(jìn)成纖維細(xì)胞的有絲分裂繁殖并分泌膠原從而形成瘢痕[19]。病理性瘢痕IGF1R mRNA的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚，導(dǎo)致IGF1與IGF1R結(jié)合機(jī)會(huì)增多，促進(jìn)成纖維細(xì)胞有絲分裂加速、大量增殖及過多合成分泌膠原，引起肉芽組織過度增生，從而導(dǎo)致病理性瘢痕形成。鄧忠遠(yuǎn)等[20]研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建IGF1、IGF1R核酶具有阻斷IGF1及IGF1R基因表達(dá)的作用，為瘢痕治療提供了新的前景?？梢奍GF1與IGF1R大量結(jié)合可引起成纖維細(xì)胞過度增生，最終導(dǎo)致病理瘢痕形成。

系統(tǒng)性硬皮病硬皮病根據(jù)疾病累及的范圍可分為局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病，病因尚未明確，目前多認(rèn)為是自身免疫異常和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起成纖維細(xì)胞活化。有研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬皮病患者血清IGF1和IGFBP3水平升高，推測(cè)其原因可能是當(dāng)IGFBP3結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)成分后，減弱了對(duì)IGF1的親和力，使IGF1生物活性增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化、增殖，從而促進(jìn)皮膚纖維化[21]。

惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，病死率在皮膚癌中占75%。IGFs通過與IGFIR結(jié)合介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等。所有黑色素細(xì)胞均表達(dá)IGF1R，原發(fā)性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中IGF1R高表達(dá)，且預(yù)后差。因此阻斷IGF1R可能是治療高表達(dá)IGF1R且預(yù)后較差的晚期黑色素瘤方法之一[22]。miR- 211沉默可能導(dǎo)致黑色素瘤的侵襲性，并通過失去對(duì)IGF2R的控制而進(jìn)一步發(fā)展。在惡性黑色素瘤中，IGFBP7表達(dá)缺失無法抑制相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控發(fā)展為惡性腫瘤。

綜上，IGFs在許多皮膚病中均存在明顯表達(dá)，可能是通過促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、分化、炎癥免疫反應(yīng)參與皮膚病的發(fā)生和發(fā)展，但其確切機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究來闡明皮膚病中IGFs的產(chǎn)生機(jī)制及其在疾病進(jìn)程中的作用，以便在臨床上更加針對(duì)性的治療皮膚病，對(duì)皮膚病的早期診斷及早期干預(yù)治療具有重要意義。