張子木，李子建，康維明，于健春，葉 欣，馬志強(qiáng)，曾子楊，孫 娟

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

肥胖是一種慢性代謝性疾病，目前已成為日益嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問題，成人、青少年和兒童的肥胖患病率都在不斷上升，2016年的一份報告顯示，全球肥胖人數(shù)已達(dá)6.41億，中國肥胖人數(shù)為8960萬，超越美國居首位[1]。肥胖與糖尿病、高血壓、冠心病、呼吸睡眠暫停等一系列健康、社會和心理問題息息相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類健康[2- 3]，減重手術(shù)是目前治療肥胖及其合并癥最長期、有效的措施[4]，其中，腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)由于術(shù)式相對簡單、手術(shù)并發(fā)癥少、治療效果確切，近年來已逐漸成為世界范圍內(nèi)最常見的減重手術(shù)方式[5- 7]。大量研究證實(shí)，LSG可有效減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)、緩解胰島素抵抗[8- 13]，然而，不同患者得到的相關(guān)代謝益處不同，說明患者需要多樣化的圍手術(shù)期干預(yù)，甚至需選擇除LSG外的其他減重手術(shù)方式。盡管已有文獻(xiàn)將減重前、后的遠(yuǎn)期體質(zhì)量、炎癥因子和胰島素抵抗水平進(jìn)行了比較，對胰島素抵抗緩解的預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行了研究[14- 17]，但目前尚未出現(xiàn)針對術(shù)后早期減重效果以及預(yù)測指標(biāo)的研究。2017年Chew等[18]研究發(fā)現(xiàn)，LSG術(shù)后早期減重效果與中期減重效果密切相關(guān)。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院64例行LSG的肥胖患者的臨床資料，探討了LSG術(shù)后早期減重效果的預(yù)測因素，以期在術(shù)前即能有效預(yù)測術(shù)后減重效果，術(shù)后盡早了解代謝變化情況，有利于及時調(diào)整圍手術(shù)期營養(yǎng)治療方案，使遠(yuǎn)期獲益更明顯。

資料和方法

資料來源2015年8月至2018年1月在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行LSG手術(shù)的75例患者，隨訪至2018年7月。所有患者均滿足《減重手術(shù)的營養(yǎng)與多學(xué)科管理專家共識》中手術(shù)適應(yīng)證[19]，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥37 kg/m2，無合并癥；(2)BMI≥32 kg/m2，至少合并1個肥胖相關(guān)疾病，包括2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、肥胖低通氣綜合征(obesity-hypoventilation syndrome，OHS)、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、哮喘、嚴(yán)重尿失禁、嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；(3)BMI 28～32 kg/m2，合并嚴(yán)重的T2DM或代謝綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：未完成隨訪。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

手術(shù)方法患者取“大”字仰臥、頭高腳低位，建立氣腹，腹腔鏡器械探查。完全游離胃底及胃大彎，使用36Fr的球囊胃管作為胃內(nèi)支撐，在距離幽門約4 cm處切開胃竇，向上切割閉合至His角，完全切除胃底并完整保留賁門，構(gòu)建容積為60～80ml的袖狀胃囊。取出標(biāo)本，檢查殘胃閉合處無明顯張力、腹腔無明顯活動性出血，關(guān)腹。

數(shù)據(jù)采集采集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍、全身脂肪體積、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEUT)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LY)、單核細(xì)胞(monocyte，MONO)、白蛋白(albumin，ALB)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、胰島素樣生長因子- 1(insulin-like growth factors- 1，IGF- 1)、白細(xì)胞介素- 6(interluekin- 6，IL- 6)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞百分比(neutropil-lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞百分比(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)、小野寺預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(Onodera prognostic nutrition index，OPNI)、多余體質(zhì)量減少百分比(excess weight loss percentage，EWL%)。

計(jì)算公式及判定標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)=FBG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5。EWL%=(術(shù)前體質(zhì)量-隨訪體質(zhì)量)/(術(shù)前體質(zhì)量-理想體質(zhì)量)×100%。OPNI=ALB(g/L)+5×LY(109/L)[20]。肥胖患者術(shù)前需多學(xué)科合作評估診療，其中全身脂肪體積由北京協(xié)和醫(yī)院放射科協(xié)助測量計(jì)算[21]，減重成功的標(biāo)準(zhǔn)定義為EWL%>50%[22]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；通過RankedSpearman相關(guān)系數(shù)建立每個預(yù)測指標(biāo)與減重效果之間的相關(guān)性，使用Logistic二元回歸模型進(jìn)行多因素分析，以確定減重效果的獨(dú)立影響因素；通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)計(jì)算Youden指數(shù)，得到具有最佳敏感度及特異度組合的cutoff值，作為高低組的分界值；以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況最終納入肥胖患者64例，其中，男25例，女39例，平均年齡(28.0±6.7)歲(18～47歲)(n=64)，平均體質(zhì)量(131.90±33.60)kg(86.0～237.0kg)(n=64)，平均BMI(44.93±10.11)kg/m2(31.4～82.0kg/m2)(n=64)；平均NEUT(5.09±1.44)×109/L(2.63～8.89)×109/L(n=64)，平均LY(2.24±0.68)×109/L(0.31～4.09)×109/L(n=64)，平均MONO(0.42±0.13)×109/L(0.17～0.85)×109/L(n=64)，平均LMR5.60±1.76(1.00～10.88)(n=64)，平均ALB(43.6±3.6)g/L(35～52 g/L)(n=63)，平均IGF- 1(178.6±81.2)ng/ml(29～464 ng/ml)(n=53)，平均IL- 6(3.5±2.1)pg/ml(2.0～11.7 pg/ml)(n=23)；中位腰圍123.0(112.0，140.2)cm(n=64)，中位全身脂肪體積60.1(49.5，67.7)L(n=23)，中位FBG 5.7(5.0，6.8)mmol/L(n=61)，中位FINS 39.15(26.56，55.41)μU/ml(n=61)，中位HOMA-IR 9.44(6.97，14.28)(n=61)，中位NLR 2.16(1.72，2.84)(n=64)，中位OPNI 54.50(52.05，58.20)(n=63)，中位hsCRP 9.38(4.59，16.76)mg/L(n=64)。

體質(zhì)量變化情況術(shù)后3個月，患者的平均體質(zhì)量從術(shù)前的(131.90±33.60)kg，明顯下降至(106.16±27.40)kg(t=11.286，P=0.000)，平均EWL%為(43.53±21.16)%；術(shù)后6個月明顯降至(96.47±25.03)kg(t=14.352，P=0.000)，平均EWL%為(61.56±26.38)%；術(shù)后1年明顯降至(91.63±25.15)kg(t=10.270，P=0.000)，平均EWL%為(72.59±28.21)%。

hsCRP和HOMA-IR變化情況術(shù)后6個月，患者的中位hsCRP由術(shù)前的9.38(4.59，16.76)mg/L，明顯降至2.48(0.66，4.20)mg/L(z=-5.000，P=0.000)。術(shù)后1年，患者的中位HOMA-IR值由術(shù)前的9.44(6.97，14.28)，明顯降至2.99(2.03，5.25)(z=-5.212，P=0.000)。

臨床指標(biāo)對術(shù)后早期減重效果的預(yù)測作用相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者術(shù)前的BMI(P= 0.000，P=0.000，P=0.000)、 腰圍(P=0.000，P=0.000，P=0.000)、全身脂肪體積(P= 0.000，P=0.006，P=0.003)、HOMA-IR(P=0.000，P=0.000，P=0.002)和hsCRP(P=0.004，P=0.002，P=0.025)與患者術(shù)后3、6個月及1年的EWL%呈顯著負(fù)相關(guān)，術(shù)后6個月的hsCRP與術(shù)后1年的EWL%呈顯著負(fù)相關(guān)(P=0.029)(表1)。

以截至隨訪結(jié)束日期時EWL%>50者判定為減重成功，對BMI、腰圍、hsCRP、HOMA進(jìn)行Logistic二元回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腰圍是早期減重效果的獨(dú)立預(yù)測因素(P=0.018)(表2)。

根據(jù)患者術(shù)后1年減重成功與否(EWL%是否>50%)繪制腰圍的ROC曲線，結(jié)果顯示，腰圍142.5 cm為最佳截?cái)嘀禃r，Youden指數(shù)為最大值，敏感度80%，特異度87%(圖1)。根據(jù)該值將患者分為高腰圍組(>142.5cm)與低腰圍組(<142.5 cm)，結(jié)果顯示，低腰圍組與高腰圍組術(shù)前BMI(t=-0.064，P=0.000)、hsCRP(z=-3.510，P=0.000)、HOMA-IR(z=-3.232，P=0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低腰圍組患者術(shù)后3個月(t=6.677，P=0.000)、6個月(t=6.157，P=0.000)和1年(t=4.006，P=0.000)的EWL%明顯高于高腰圍組；術(shù)后6個月的hsCRP明顯低于高腰圍組(z=-3.510，P=0.000)；術(shù)后1年的HOMA-IR與高腰圍組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-0.821，P=0.412)(表3)。

表1 臨床指標(biāo)與術(shù)后3、6個月及1年減重效果的相關(guān)性Table 1 Correlations between clinical factors and weight loss 3，6，and 12 months after surgery

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；IGF- 1：胰島素樣生長因子- 1；IL- 6：白細(xì)胞介素- 6；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞百分比；LMR：淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞百分比；OPNI：小野寺預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)

BMI：body mass index；hsCRP：hypersensitive C-reactive protein；HOMA-IR：homeostatic model assessment for insulin resistance；IGF- 1：insulin-like growth factors- 1；IL- 6：interluekin- 6；NLR：neutropil lymphocyte ratio；LMR：lymphocyte monocyte ratio；OPNI：Onodera prognostic nutrition index

表2 Logistic二元回歸分析Table 2 Logistic binary regression analysis

討 論

肥胖癥與多種代謝性疾病密切相關(guān)，減重手術(shù)不僅可以達(dá)到長期的減重效果，還可以改善肥胖相關(guān)代謝疾病，延長壽命，提高生活質(zhì)量[23]。2003年，Gagner等[24]開始了LSG的探索。2013年，美國代謝及減重外科協(xié)會把LSG 列為一種推薦的獨(dú)立術(shù)式[25]，2014年，中國醫(yī)師協(xié)會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會發(fā)布的指南中也將其作為單獨(dú)術(shù)式推薦[26]。近幾年，全球LSG比例逐漸增高，已從2010年的9.3%上升至2014年的58.2%，是目前選擇最多的術(shù)式之一[27]。本研究主要針對需手術(shù)治療的肥胖癥患者，圍繞機(jī)體炎癥、胰島素抵抗變化情況，探討了LSG術(shù)后早期減重效果的預(yù)測因素。

肥胖的核心是機(jī)體的持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)，而脂肪組織作為一個活躍的內(nèi)分泌器官，正是體內(nèi)諸多變化的根源。1993 年，Hotamisligil等[28]首次提出脂肪細(xì)胞能夠分泌促炎性因子腫瘤壞死因子-α引起胰島素抵抗。隨后有研究表明，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞可以表達(dá)和分泌細(xì)胞因子，通過自分泌、旁分泌或遠(yuǎn)距分泌的方式參與局部或系統(tǒng)的代謝及炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)血液中的炎癥細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的不斷增幅和長期化，形成惡性循環(huán)狀態(tài)[29- 32]。C-反應(yīng)蛋白是臨床常用炎癥指標(biāo)，已有研究證明C-反應(yīng)蛋白在嚴(yán)重肥胖患者中升高，在體質(zhì)量減輕期間減少[33- 35]。是肥胖患者常見臨床表現(xiàn)之一，IGF- 1對胰島素敏感性有促進(jìn)作用，在胰島素抵抗、糖尿病或肥胖個體中水平明顯下降[36- 38]。腰圍是臨床中簡單易測的常見基本指標(biāo)，與肥胖密切相關(guān)。Njuieyon 等[39]發(fā)現(xiàn)高腰圍是兒童嚴(yán)重

圖1腰圍ROC曲線

Fig1ROC curve of waist circumference

肥胖的預(yù)測因素，Hou等[40]證明腰圍與糖尿病的相關(guān)性大于BMI，Wahrenberg等[41]研究顯示腰圍是胰島素敏感性的良好預(yù)測指標(biāo)，同樣Andersson等[42]與Wahrenberg等[41]研究發(fā)現(xiàn)，腰圍與胰島素抵抗顯著相關(guān)，腰圍<100 cm時能夠逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示結(jié)果，肥胖患者術(shù)前BMI、腰圍、全身脂肪體積、hsCRP、HOMA-IR與術(shù)后3、6個月及1年的減重效果呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，只有腰圍是影響術(shù)后早期減重效果的獨(dú)立預(yù)測因素，低腰圍組患者的EWL%更大，術(shù)后hsCRP也明顯更低。此外本研究還顯示，術(shù)后6個月的hsCRP與術(shù)后1年減重效果呈顯著負(fù)相關(guān)，說明術(shù)后早期炎癥狀態(tài)改善情況與遠(yuǎn)期減重效果相關(guān)，提示我們術(shù)后仍需定期監(jiān)測炎癥指標(biāo)，從而有助于遠(yuǎn)期達(dá)到更理想的減重效果。但是，本研究中并未看到IGF- 1與減重效果及胰島素抵抗的相關(guān)性，可能是樣本量較小所致，今后將進(jìn)一步增加樣本量以明確二者之間關(guān)系。

LMR、OPNI、NLR是一系列能綜合反映機(jī)體營養(yǎng)、免疫、炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，其與腫瘤的關(guān)系是近些年的研究熱點(diǎn)[43- 45]，而肥胖也與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本研究評估了LMR、OPNI、NLR與肥胖及減重效果的關(guān)系，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。此外，本研究結(jié)果顯示，IL- 6與減重效果無顯著相關(guān)，與Sindhu等[46]研究結(jié)果不同。推測其原因可能是本研究樣本量較少，隨訪時間不長，不足以產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，另一方面也可能因?yàn)檠装Y系統(tǒng)過于復(fù)雜，不同器官、細(xì)胞、炎癥因子之間有復(fù)雜通路進(jìn)行相互調(diào)節(jié)，無法用單一一種炎癥因子或簡單的復(fù)合指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，在今后的研究中可采用炎癥評分系統(tǒng)[47]，全面評估機(jī)體炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步發(fā)掘相關(guān)性。

本研究存在以下局限性：(1)為回顧性研究，患者的選擇偏倚對結(jié)果有一定影響，減重效果好的患者隨診頻繁、規(guī)律，資料全面，會造成選擇偏倚；(2)樣本量較小，隨訪過程中有數(shù)據(jù)缺失，一些近期手術(shù)的患者尚未達(dá)到1年的隨訪；(3)限制性手術(shù)的最大減重效果及最佳糖尿病緩解效果常在術(shù)后2～3年，本研究中1年的隨訪期較短。

表3 高低腰圍組臨床指標(biāo)的比較Table 3 Comparisons of clinical factors between high group and low group

EWL%：多余體質(zhì)量減少百分比

EWL%：excess weight loss percentage

綜上，本研究結(jié)果顯示，術(shù)前腰圍是LSG術(shù)后早期減重效果的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，低腰圍組患者的減重效果更好，術(shù)前和術(shù)后6個月的hsCRP水平更低，術(shù)后定期復(fù)查炎癥指標(biāo)具有臨床指導(dǎo)意義，可進(jìn)一步改善減重方案，獲得更佳減重效果。