譚 驍，申 樂(lè)，黃宇光

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

瘙癢癥是一種主觀的不適感，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，可以引發(fā)搔抓意愿及搔抓反射。椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢是阿片類藥物臨床應(yīng)用中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，目前的治療藥物一方面會(huì)減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，另一方面對(duì)于瘙癢的緩解程度尚不十分確定，并可能會(huì)出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)[1]。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體等谷氨酸受體在痛覺(jué)信號(hào)傳遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文主要綜述椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)機(jī)制以及NMDA受體可能發(fā)揮的作用。

椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的最大困擾——瘙癢

全球約有2.8億人患有不同程度的瘙癢癥，其病因主要包括：皮膚疾病或過(guò)敏反應(yīng)(皰疹、蕁麻疹、瘢痕等)、全身性疾病(黃疸、糖尿病、尿毒癥等)、藥物因素(阿片類藥物、氯喹等)以及妊娠等特殊情況[2]。

椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物是常用的麻醉鎮(zhèn)痛方式之一。阿片類藥物(嗎啡、芬太尼等)進(jìn)入硬膜外間隙或蛛網(wǎng)膜下腔，可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。嗎啡是經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其長(zhǎng)效的作用時(shí)間使其成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物。近期研究指出椎管內(nèi)嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于椎管內(nèi)芬太尼[3]。椎管內(nèi)阿片藥物鎮(zhèn)痛治療與全身性應(yīng)用(口服、肌注、靜脈注射等)相比，其最大的優(yōu)勢(shì)在于大大降低了藥物的用量。以嗎啡為例，靜脈注射10 mg≈硬膜外間隙1 mg≈蛛網(wǎng)膜下腔0.1 mg。低劑量阿片類藥物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也明顯減少了惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等阿片類藥物的全身性不良反應(yīng)。因此，椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛目前主要用于手術(shù)后急性疼痛治療、分娩鎮(zhèn)痛以及需要全身性應(yīng)用大劑量阿片類藥物治療的慢性疼痛，尤其是晚期癌痛的治療。

然而，椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛的同時(shí)，很多患者會(huì)出現(xiàn)頭面部、頸胸部的皮膚瘙癢，更有甚者會(huì)因?yàn)轲W而終止鎮(zhèn)痛治療?？诜岱孺?zhèn)痛治療所致瘙癢的發(fā)生率為2%～10%，而椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛治療所致瘙癢的發(fā)生率則為20%～100%，尤其以剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛和分娩鎮(zhèn)痛患者為著[4]。產(chǎn)婦發(fā)生此類瘙癢反應(yīng)較多，可能與雌激素和阿片受體相互作用有關(guān)[5]。

椎管內(nèi)阿片類藥物導(dǎo)致瘙癢的相關(guān)神經(jīng)通路

瘙癢在外周感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)層面主要分為組胺型和非組胺型。根據(jù)最新研究結(jié)果，瘙癢的通路大致為：來(lái)自外周的癢覺(jué)刺激通過(guò)這兩種通路傳遞至脊髓背角，后者再將癢覺(jué)信號(hào)上行傳遞給脊髓丘腦束投射神經(jīng)元[2，6]。因此，脊髓在瘙癢信號(hào)通路中發(fā)揮著承上啟下的作用。Mu阿片受體(Mu opioid receptor，MOR)、Kappa阿片受體(Kappa opioid receptor，KOR)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體、NMDA受體等大量存在于脊髓背角中，參與癢覺(jué)信號(hào)的傳遞。這也恰恰是經(jīng)椎管內(nèi)給予阿片類藥物后，瘙癢發(fā)生率較口服、靜脈等其他途徑更高的原因：給藥后，藥物在腦脊液中很快達(dá)到較高濃度，而高濃度的藥物與上述多種受體產(chǎn)生相互作用，使瘙癢反應(yīng)更容易發(fā)生。組胺型和非組胺型癢覺(jué)信號(hào)在丘腦經(jīng)過(guò)相應(yīng)核團(tuán)，最終投射至大腦皮層的不同部位。痛覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)元在脊髓背角可以通過(guò)激活抑制型中間神經(jīng)元，抑制組胺型癢覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，因此疼痛可以抑制瘙癢的發(fā)生[2]。椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療一方面由于其抵消了痛覺(jué)對(duì)癢覺(jué)的抑制效應(yīng)，使得脊髓背角癢覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加；另一方面，阿片類藥物可以通過(guò)直接活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，導(dǎo)致瘙癢。

椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的治療現(xiàn)狀

針對(duì)椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢，目前主要的全身性藥物治療可分為兩大類：阿片相關(guān)配體和非阿片配體藥物。其中又可細(xì)分為MOR拮抗劑、阿片受體部分激動(dòng)劑、KOR激動(dòng)劑、5-HT3受體拮抗劑、丙泊酚、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等[4]。但這些治療藥物一方面會(huì)減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，另一方面對(duì)于瘙癢的緩解程度尚不十分確定，并可能出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)[1]。

MOR拮抗劑長(zhǎng)久以來(lái)，已知椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢需要MOR的參與[4]。在MOR拮抗劑中，納洛酮、納曲酮是具有代表性的藥物。有研究顯示，納洛酮對(duì)阿片類藥物引發(fā)的瘙癢具有治療作用；另一方面，該種藥物削弱鎮(zhèn)痛效果的不良反應(yīng)限制了在臨床的推廣[1]。但另有研究顯示，MOR拮抗劑并不能顯著降低嗎啡引起瘙癢的發(fā)生率，此研究得出MOR拮抗劑外周應(yīng)用對(duì)椎管內(nèi)嗎啡引發(fā)的瘙癢無(wú)效的結(jié)論[7- 8]。

KOR激動(dòng)劑有研究表明，KOR可能成為潛在的瘙癢治療靶點(diǎn)[1]。Sakakihara等[9]在小鼠上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KOR激動(dòng)劑具有抗瘙癢作用，而且聯(lián)合椎管內(nèi)嗎啡應(yīng)用可增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。在日本，KOR激動(dòng)劑納呋拉啡已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療尿毒癥引起的瘙癢，但由于該藥存在過(guò)度鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，一定程度上限制了其大規(guī)模推廣[10]?？傊?，目前關(guān)于KOR激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)仍較為缺乏，需要更多高質(zhì)量的相關(guān)研究支持。

阿片受體部分激動(dòng)劑相較之下，阿片受體部分激動(dòng)劑可能同時(shí)具備MOR拮抗劑和KOR激動(dòng)劑的優(yōu)勢(shì)，在抑制瘙癢的同時(shí)并不影響鎮(zhèn)痛效果，具有更好的臨床應(yīng)用前景。納布啡、布托啡諾和噴他佐辛均為阿片受體部分激動(dòng)劑。諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，納布啡對(duì)MOR具有更強(qiáng)的選擇性；而布托啡諾在KOR和MOR位點(diǎn)均有親和力[1]。有研究表明，納布啡具有減輕椎管內(nèi)阿片類藥物引發(fā)瘙癢的作用[11]。Du等[12]的系統(tǒng)回顧表明，布托啡諾靜脈持續(xù)輸注和硬膜外應(yīng)用均可有效預(yù)防瘙癢，并且布托啡諾具有減輕術(shù)后疼痛、降低手術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率的作用，不引起呼吸抑制、嗜睡等不良反應(yīng)。Hirabayashi等[13]有關(guān)噴他佐辛的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，該藥物可有效降低椎管內(nèi)阿片類藥物引起的瘙癢發(fā)生率，并且明顯緩解瘙癢程度。然而目前相關(guān)研究仍數(shù)量有限，更多高質(zhì)量的研究，尤其是關(guān)于藥物最佳用法和用量的研究仍十分必要。

5-HT3受體拮抗劑有關(guān)5-HT3受體阻滯劑是否具有治療或緩解瘙癢的效果，目前學(xué)界仍存爭(zhēng)議。近年多位學(xué)者在該領(lǐng)域發(fā)表了Meta分析。Prin等[14]的Meta分析指出，預(yù)防性使用昂丹司瓊對(duì)降低瘙癢發(fā)生率無(wú)效果，但可能有助于緩解瘙癢的嚴(yán)重程度。Wang等[15]的Meta分析提出，預(yù)防性使用昂丹司瓊可顯著降低非產(chǎn)科患者的瘙癢發(fā)生率，但不能降低產(chǎn)科患者的發(fā)生率。而Rashid等[16]在近期發(fā)表的論文中指出，關(guān)于5-HT3受體阻滯劑對(duì)椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的研究不應(yīng)僅僅關(guān)注瘙癢發(fā)生率，還應(yīng)關(guān)注瘙癢的嚴(yán)重程度；選取的患者類型也不應(yīng)過(guò)多關(guān)注產(chǎn)科患者，其他患者(如使用椎管內(nèi)阿片類藥物的姑息治療患者)也應(yīng)納入研究范圍。因此，這可能是未來(lái)進(jìn)一步評(píng)估5-HT3受體阻滯劑用于預(yù)防或緩解椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的研究方向。

丙泊酚研究顯示，丙泊酚的止癢作用可能與抑制脊髓背角的神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)[5]。有研究表明，亞催眠劑量的丙泊酚具有抑制瘙癢的效果，并具有很好的安全性和臨床應(yīng)用前景[17]?；A(chǔ)研究方面，Liu等[18]發(fā)現(xiàn)丙泊酚可有效預(yù)防鞘內(nèi)嗎啡引起大鼠的搔抓反應(yīng)，大腦前扣帶回皮質(zhì)中1型大麻素受體的表達(dá)水平上調(diào)可能在瘙癢的抑制中發(fā)揮作用。Gent等[19]首次報(bào)道了低劑量丙泊酚在貓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功治療嗎啡引起的瘙癢癥狀。

組胺受體拮抗劑組胺是人類最主要的致癢源之一[20]。研究顯示，癢覺(jué)的信號(hào)通路分別通過(guò)位于表皮層和真皮層的組胺受體和黧豆受體產(chǎn)生[2]。在過(guò)敏反應(yīng)中，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞過(guò)度激活，導(dǎo)致大量的組胺從細(xì)胞顆粒中釋放，進(jìn)而產(chǎn)生瘙癢反應(yīng)[21]。有研究顯示，既往存在任何過(guò)敏史的孕婦，接受剖宮產(chǎn)硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛后，相比無(wú)過(guò)敏史的孕婦更容易出現(xiàn)瘙癢反應(yīng)[22]。然而多項(xiàng)研究顯示，抗組胺藥物并不能有效治療阿片類藥物誘發(fā)的瘙癢，可能是快速耐藥性的形成導(dǎo)致組胺受體拮抗劑臨床效果不佳[4]。

NSAIDsNSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧合酶、減少前列腺素的水平減輕炎性疼痛。Colbert等[23]報(bào)道直腸應(yīng)用雙氯芬酸可減輕椎管內(nèi)阿片類藥物誘導(dǎo)的瘙癢。然而，其他多項(xiàng)研究均未顯示NSAIDs具有減弱椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的作用[24- 25]。其中Ko[4]在恒河猴瘙癢模型中的實(shí)驗(yàn)顯示，鞘內(nèi)嗎啡注射后使用酮咯酸，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的搔抓反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)差異。近年有關(guān)NSAIDs抑制瘙癢的研究數(shù)量較少。因此，可能NSAIDs并不是治療椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的有效藥物，前列腺素似乎也并不在該信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。

NMDA受體及其與椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)研究

神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸受體主要包括離子型谷氨酸受體和促代謝型谷氨酸受體，其中離子型谷氨酸受體又分為3大類：α-氨基- 3-羥基- 5-甲基- 4-異惡唑丙酸受體、NMDA受體和紅藻氨酸受體。在慢性疼痛中樞敏化等突觸可塑性改變的過(guò)程中，突觸后膜α-氨基- 3-羥基- 5-甲基- 4-異惡唑丙酸受體活化可以導(dǎo)致阻遏NMDA受體的鎂離子釋放，進(jìn)而NMDA受體活化開(kāi)放并導(dǎo)致大量鈣離子內(nèi)流，繼而激活鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)和蛋白激酶A等一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路。目前，與NMDA受體相關(guān)的研究進(jìn)展主要包括以下3個(gè)方向。

神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)進(jìn)展：谷氨酸是重要的癢覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)癢覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)元在脊髓背角主要釋放胃泌素釋放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)、P物質(zhì)(substance P，SP)和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，分別作用于脊髓投射神經(jīng)元或抑制型中間神經(jīng)元，直接或間接導(dǎo)致癢覺(jué)信號(hào)的傳遞。Akiyama等[26]比較了GRP、SP和谷氨酸3種神經(jīng)遞質(zhì)在組胺型和非組胺型癢覺(jué)信號(hào)傳遞中的作用，發(fā)現(xiàn)谷氨酸是組胺型癢覺(jué)信號(hào)傳遞中最主要的神經(jīng)遞質(zhì)。但是，Liu等[27]研究顯示，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(vesicular glutamate transporter type 2，VGLUT2)基因敲除小鼠可以表現(xiàn)出痛覺(jué)缺失，同時(shí)伴發(fā)嚴(yán)重的瘙癢，主要是因?yàn)榧顾璞辰且种菩椭虚g神經(jīng)元功能缺失，無(wú)法實(shí)現(xiàn)痛覺(jué)對(duì)癢覺(jué)的抑制效應(yīng)。Zhang等[28]指出，VGLUT2在疼痛和瘙癢的神經(jīng)傳遞中發(fā)揮了重要的作用，并展望了未來(lái)可能的研究方向。Haddadi等[29]的研究顯示NMDA受體拮抗劑可顯著降低非組胺型瘙癢，而其激動(dòng)劑顯著增加瘙癢的發(fā)生。因此，對(duì)于NMDA受體與瘙癢之間的相關(guān)性值得進(jìn)一步深入研究。

阿片受體學(xué)進(jìn)展：組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1介導(dǎo)的MOR/NMDA受體相互作用椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物直接活化MOR，進(jìn)而啟動(dòng)下游G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)導(dǎo)致阿片耐受、軀體依賴和瘙癢的一系列反應(yīng)。組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1(histidine triad nucleotide-binding protein 1，HINT1)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)共同介導(dǎo)MOR的C末端與NMDA受體的NR1亞基之間產(chǎn)生相互作用[30]。

Garzón等[31]研究顯示，NMDA受體神經(jīng)型一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase，nNOS)以及CaMKⅡ信號(hào)通路(NMDA受體/nNOS/CaMKⅡ)與嗎啡耐受密切相關(guān)；MOR信號(hào)通路與NMDA受體/nNOS/CaMKⅡ信號(hào)通路之間相互作用，二者可被嗎啡同步活化，進(jìn)而產(chǎn)生嗎啡耐受。進(jìn)一步研究顯示，HINT1基因敲除或其酶活性被抑制后，由嗎啡引起的NMDA受體(NR1、NR2A、NR2B亞基)磷酸化和CaMKⅡ磷酸化均被顯著抑制，HINT1介導(dǎo)的MOR/NMDA受體相互作用與阿片類藥物鎮(zhèn)痛和阿片耐受直接相關(guān)，但與阿片類藥物所致瘙癢之間的關(guān)系尚不明確[32]。

Liu等[33]在小鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡誘發(fā)瘙癢模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角MOR異構(gòu)體1D(Mu opioid receptor 1D isoform，MOR1D)是介導(dǎo)癢覺(jué)信號(hào)傳遞的特異阿片受體。MOR1D通過(guò)與GRP受體(gastrin-releasing peptide receptor，GRPR)形成異源二聚體，激活GRPR信號(hào)通路，產(chǎn)生瘙癢效應(yīng)。因此，表達(dá)MOR1D和GRPR的神經(jīng)元被認(rèn)為是脊髓背角癢覺(jué)特異神經(jīng)元，但MOR1D可能也通過(guò)HINT1和PKC的共同介導(dǎo)與NMDA受體之間存在相互作用，而且二者的相互作用也可能是椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的重要機(jī)制之一。

信號(hào)通路學(xué)進(jìn)展：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶與瘙癢密切相關(guān)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、對(duì)環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞生理/病理過(guò)程。MOR活化可以分別通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體激酶和PKC激活MAPK/ERK信號(hào)通路[34]。此外，在學(xué)習(xí)、記憶、疼痛等相關(guān)的突觸可塑性研究中發(fā)現(xiàn)，NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流可以通過(guò)CaMKⅡ激活MAPK/ERK信號(hào)通路[35]。

Zhang等[36]利用組胺型瘙癢小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，脊髓背角神經(jīng)元中ERK磷酸化水平升高；鞘內(nèi)注射U0126(MEK抑制劑)可以抑制ERK磷酸化，并顯著緩解小鼠的瘙癢行為學(xué)表現(xiàn)。隨后，Jiang等[37]通過(guò)大量的免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，組胺型瘙癢相關(guān)的ERK磷酸化主要(58%)分布在脊髓背角的興奮性神經(jīng)元中，也有少量分布在脊髓丘腦束投射神經(jīng)元中。這些結(jié)果提示，MAPK/ERK信號(hào)通路活化與組胺型瘙癢密切相關(guān)，尤其是在脊髓背角神經(jīng)元之間相互影響和癢覺(jué)信號(hào)向上傳遞中發(fā)揮著重要的作用。

NMDA受體與瘙癢：可能的分子機(jī)制

有研究顯示，非選擇性NMDA受體拮抗劑(氯胺酮)和選擇性NR2B拮抗劑(艾芬地爾)分別與嗎啡聯(lián)合鞘內(nèi)注射后，小鼠椎管內(nèi)嗎啡瘙癢行為學(xué)均可得到顯著緩解；選擇性NR2B拮抗劑(艾芬地爾)可顯著增強(qiáng)椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，而氯胺酮?jiǎng)t對(duì)椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果無(wú)影響；小鼠鞘內(nèi)注射嗎啡引發(fā)瘙癢行為的同時(shí)，脊髓背角ERK磷酸化水平顯著升高，氯胺酮和艾芬地爾緩解瘙癢行為學(xué)的同時(shí)，也抑制了ERK的磷酸化[38]。根據(jù)以上研究結(jié)果，筆者把NMDA受體與椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢之間的關(guān)系做出總結(jié)和假設(shè)：(1)椎管內(nèi)阿片類藥物激活脊髓背角MOR1D，MOR1D通過(guò)HINT1和PKC的共同介導(dǎo)與NMDA受體相互作用，促進(jìn)NMDA受體磷酸化，尤其以NR2B亞基磷酸化為著；(2)NMDA受體磷酸化促進(jìn)MOR1D與GRPR形成異源二聚體，激活GRPR、GRK及下游的MAPK/ERK信號(hào)通路；(3)谷氨酸是椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的主要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸激活NMDA受體后，大量Ca2+內(nèi)流以及CaMKⅡ活化與瘙癢密切相關(guān)。驗(yàn)證上述假設(shè)，既有助于明確椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的發(fā)生機(jī)制，也將為NMDA受體治療椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)研究提供方向和依據(jù)。

綜上，NMDA受體與椎管內(nèi)阿片類藥物所致的瘙癢密切相關(guān)，NMDA受體可能會(huì)成為治療這一不良反應(yīng)的新方向。