樊吉文 張夢洋 劉亞聰 任夢 劉全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 1心血管內(nèi)科，吉林 長春 130021；2腫瘤科)

原發(fā)型心肌淀粉樣變性(CA)是錯誤折疊的免疫球蛋白輕鏈在心肌的細(xì)胞外空間沉積，導(dǎo)致心臟功能障礙的惡性漿細(xì)胞疾病〔1～4〕。在美國，原發(fā)型CA每年的發(fā)病率約為1/100 000或2 500～5 000例新發(fā)病例〔5〕。我國尚無明確的流行病學(xué)統(tǒng)計。原發(fā)型CA早期以心臟舒張功能障礙為主，隨著疾病的進(jìn)展，最終表現(xiàn)為心臟的收縮功能障礙。心功能不全的嚴(yán)重程度是發(fā)病率和死亡率的主要決定因素〔6〕。原發(fā)型CA發(fā)病較晚，患者多為中老年人，平均年齡為65歲，男性多見。該病預(yù)后差，進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療原發(fā)型CA患者的中位生存期不超過6個月〔5〕。本文就原發(fā)型CA的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及治療方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

原發(fā)型CA是一種致死性的淀粉樣變。目前，對于淀粉樣物質(zhì)如何導(dǎo)致心臟病變存在不同的觀點。有觀點認(rèn)為，輕鏈蛋白單純的沉積作用是心肌細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生改變的原因。淀粉樣物質(zhì)可以沉積在心臟的任何部分，破壞心臟正常的結(jié)構(gòu)，干擾正常心肌細(xì)胞的功能，進(jìn)而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭、心律失常及心肌缺血等的發(fā)生〔7〕。另一種觀點認(rèn)為，心臟功能的改變是由于輕鏈蛋白的細(xì)胞毒作用所致，而非輕鏈蛋白單純的沉積作用。在臨床工作中的觀察發(fā)現(xiàn)，通過降低血液中致淀粉樣輕鏈(AL-LC)可以改善原發(fā)型CA患者的心功能和預(yù)后〔8〕。Migrino等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，AL-LC可引發(fā)氧化應(yīng)激的增加，使得冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)過氧亞硝酸鹽增多和對一氧化氮(NO)敏感性降低，最終導(dǎo)致冠脈微循環(huán)功能障礙和細(xì)胞凋亡。其可能的分子機(jī)制在于，AL-LC通過激活p38有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑增加細(xì)胞氧化應(yīng)激和導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔10〕。值得注意的是，p38 MAPK信號傳導(dǎo)與介導(dǎo)B型利鈉肽(BNP)轉(zhuǎn)錄的途徑相同，支持AL-LC心臟毒性作用與誘導(dǎo)的MAPK信號傳導(dǎo)和BNP水平升高之間的關(guān)聯(lián)。此外，Guan等〔11〕的研究表明，溶酶體功能障礙和自噬作用受損是AL-LC產(chǎn)生上述心臟毒性的基礎(chǔ)。但是，上述發(fā)現(xiàn)的具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究來證實。

2 臨床診斷

2.1 心電圖 心電圖常表現(xiàn)為肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良等。此外，47%的患者心電圖存在假性心肌梗死Q波〔12〕，且伴有心絞痛癥狀，需與心肌梗死相鑒別。如果病變累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)還可致多種難治性心律失常，最常見的是心房顫動和傳導(dǎo)阻滯。

2.2 超聲心動圖 原發(fā)型CA首選的檢查方法是超聲心動圖，表現(xiàn)為左室游離壁及室間隔均勻增厚(平均厚度>12 mm)，增厚的心肌中可見閃爍的顆粒狀強回聲是本病的特征性表現(xiàn)〔13〕，但在疾病早期不典型。二維斑點追蹤顯像(2D-STE)發(fā)現(xiàn)原發(fā)型CA患者具有特征性的左心室LS特征，即“心尖應(yīng)變保留”，是診斷原發(fā)型CA的獨立因素〔14，15〕，可提高原發(fā)型CA診斷的準(zhǔn)確性。超聲心動圖聯(lián)合2D-STE有助于判斷輕度左室心肌肥厚的病因，為早期原發(fā)型CA的診斷提供了無創(chuàng)的檢測方法，具有一定的臨床應(yīng)用價值。此外，超聲心動圖可用于對患者隨訪及預(yù)后的觀察〔16〕。

2.3 心臟磁共振(CMR)檢查 同心臟彩超相比，CMR重復(fù)性好，且能夠直接評估心肌組織特征，能更好地顯示心房、瓣膜及右心室受累的情況，并且心肌灌注成像的優(yōu)勢在于能夠反映心肌組織的特征性變化〔17〕。心內(nèi)膜下延遲釓顯像(LGE)是AL的高度特征性改變，部分病例延遲增強時室間隔表現(xiàn)為“斑馬征”，嚴(yán)重者左心室壁呈現(xiàn)彌漫透壁性強化伴心室舒張功能受限。T1定量成像是近年來新發(fā)展起來的一種技術(shù)，通過晚期釓增強來觀察并且通過T1映射測量〔18〕，可監(jiān)測心臟中的淀粉樣蛋白負(fù)荷并跟蹤治療效果及預(yù)后〔19，20〕。

2.4 核素心肌顯像 目前用于診斷原發(fā)型CA的核素顯像示蹤劑中，99mTc-DPD和99mTc-PYP顯像均可在受累心肌沉積并被吸收聚集。研究發(fā)現(xiàn)，顯像劑在遺傳型CA患者中吸收顯著，而在原發(fā)型CA輕度吸收或不吸收〔21〕。Perugini等〔22〕報道，99mTc-DPD對遺傳型和原發(fā)型的分型診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)100%。Bokhari等〔23〕發(fā)現(xiàn)，與超聲心動圖相比，在疾病早期即可檢測到99mTc-DPD在心肌的異常濃聚。

2.5 心肌活檢或其他部位活檢 心肌活檢是診斷原發(fā)型CA的金標(biāo)準(zhǔn)?；顧z組織中含有淀粉樣物質(zhì)經(jīng)剛果紅染色后，光鏡下表現(xiàn)為粉紅色無定形沉積物，當(dāng)在交叉偏振光下呈現(xiàn)特征性的綠色雙折射，在電子顯微鏡下以β2皺褶結(jié)構(gòu)排列。懷疑CA的患者，如果心外組織活檢陽性，超聲心動圖和其他征象提示心肌受累，可免行心肌活檢。這些常見的心外組織包括舌頭、腎臟、皮下脂肪、骨髓及直腸黏膜等。但在心外組織活檢陰性時，高度懷疑CA的患者，仍需做心肌活檢以確診。

2.6 血清生物標(biāo)志物 在CA患者中，N末端-B型鈉尿肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I長期升高，且NT-proBNP在原發(fā)型CA中升高明顯。NT-proBNP和肌鈣蛋白I聯(lián)合可用于疾病的危險分層及預(yù)后評估，指導(dǎo)原發(fā)型CA的治療策略〔24〕。

3 危險分層

2004年公布的Mayo分期系統(tǒng)是該病應(yīng)用最為廣泛的危險分層標(biāo)準(zhǔn)，符合NT-proBNP≥332 ng/L，心肌肌鈣蛋白(cTn)T≥0.035 μg/L兩項中任意一項得1分，由此將患者按分值高低分為Ⅰ～Ⅲ期，其中位生存期分別為26.4個月，10.5個月及3.5個月。如果將cTnT替換為cTnI(cTnI≥0.1 μg/L)，中位生存期基本接近前者。2012年，游離輕鏈(FLC)也被整合Mayo分期系統(tǒng)，若符合dFLC(血清中兩種游離輕鏈κ、λ)之差≥18 mg/dl，cTnT≥0.025 ng/ml及NTproBNP≥1 800 pg/ml三項中任意一項即得1分，以此根據(jù)0～3分將患者分為Ⅰ～Ⅳ期，相對應(yīng)的中位生存期分別為94.1個月、40.3個月、14個月及5.8個月〔25〕。在合并腎衰竭的患者中，BNP可代替NT-proBNP作為預(yù)后的預(yù)測因子〔26〕，因為該標(biāo)志物代謝中腎小球濾過率降低的干擾更大。

4 治 療

4.1 支持療法 CA是最常見的繼發(fā)性限制性心肌病類型。袢利尿劑是其治療的主要手段。β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通常會導(dǎo)致低血壓和降低心輸出量，加重心力衰竭。洋地黃類藥物因易與組織中的淀粉樣沉積物結(jié)合，產(chǎn)生藥物蓄積導(dǎo)致中毒，禁用于CA患者。對于因傳導(dǎo)系統(tǒng)受累造成的嚴(yán)重心動過緩及傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)盡早行心臟起搏器或植入式除顫器，以降低猝死的風(fēng)險。對于有心房顫動者，抗凝治療首選華法林。

4.2 自體造血細(xì)胞移植 自體外周造血干細(xì)胞移植(ASCT)因存在較高的血液學(xué)應(yīng)答率和器官改善率，能顯著延長患者生存期限，被廣泛用于治療各種漿細(xì)胞疾病。移植適應(yīng)證為：生理年齡≤70歲，活動評分≤2分，cTnI<0.06 ng/ml，肌酐清除率(Ccr)≥30 ml/min，NYHA分級Ⅰ/Ⅱ級(不包括慢性透析)，受累器官不超過2個(包括心臟、肝臟、腎臟及自主神經(jīng))。國內(nèi)研究表明，33例接受ASCT治療的原發(fā)型CA患者的血液學(xué)緩解率達(dá)72.7%，器官改善率為60.6%〔27〕。但是，移植相關(guān)死亡率較高。對比ASCT與口服美法侖聯(lián)合地塞米松治療的隨機(jī)Ⅲ期試驗表明，ASCT的移植相關(guān)死亡率高達(dá)24%〔28〕。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)患者年齡，一般狀態(tài)，心外臟器的受累程度評估患者是否適合干細(xì)胞移植治療。除此之外，在移植前序貫應(yīng)用美法侖和移植后應(yīng)用新藥如硼替佐米鞏固治療可降低原發(fā)型CA患者的移植相關(guān)死亡率，并提高患者的反應(yīng)率〔29〕。

4.3 美法侖 美法侖作為一種烷化劑，與腫瘤細(xì)胞DNA共價結(jié)合，從而破壞腫瘤細(xì)胞DNA，使腫瘤細(xì)胞增殖終止〔30〕。美法侖聯(lián)合地塞米松(MDex)方案耐受性較好，血液學(xué)應(yīng)答率和器官改善率高，可延長患者的生存期〔31〕，但MDex方案起效緩慢，短期內(nèi)不能迅速逆轉(zhuǎn)臟器功能，不適用于心功能Ⅳ級的患者〔32〕。

美法侖氟滅乙酯，主要應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等，其脂溶性高，極易穿透細(xì)胞膜并迅速釋放美法侖。這種靶向作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的美法侖濃度非常高，細(xì)胞毒作用明顯。其可以引發(fā)快速，穩(wěn)定和不可逆的DNA損傷〔33〕。Paul Richardson在2018年ASH年會上公布的Ⅱ期HORIZON試驗的最新數(shù)據(jù)表明，在泊馬度胺聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)雷木單抗治療效果不佳的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，大約1/3患者應(yīng)用美法侖氟來乙酯治療有效。該藥的Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率(ORR)為31%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為5.7個月，中位總生存期為20.7個月〔34〕。未來有望克服現(xiàn)有多發(fā)性骨髓瘤治療的耐藥途徑，成為治療復(fù)發(fā)和難治性疾病的新方法，并可能用于原發(fā)型CA的治療。

4.4 蛋白酶體抑制劑(PI) 硼替佐米是第一代PI，治療原發(fā)型CA的血液學(xué)總體反應(yīng)率高達(dá)90%，60%可達(dá)到完全緩解(CR)或非常好的部分緩解(VGPR)〔35〕。目前環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案逐漸取代了MDex方案成為治療原發(fā)型CA應(yīng)用最廣泛的化療方案，可用于初發(fā)難治或復(fù)發(fā)以及晚期患者的治療〔36〕。研究表明，CyBorD方案在AL性淀粉樣變患者中血液學(xué)應(yīng)答率為80%～95%，且部分患者的無進(jìn)展生存期明顯延長〔37〕。鑒于硼替佐米潛在的神經(jīng)毒性，具有嚴(yán)重自主神經(jīng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者應(yīng)慎用或更換其他化療方案。此外，硼替佐米還可加重患者的心力衰竭癥狀，地塞米松亦能加重水鈉潴留，故應(yīng)用時應(yīng)依據(jù)患者臨床狀態(tài)及時調(diào)整藥物劑量。

伊克昔佐米(Ixazomib)又稱MLN9708，是首款口服的蛋白酶體抑制劑，可選擇性地結(jié)合蛋白酶體的PSMB5亞基，抑制其活性。與硼替佐米相比，它具有更短的解離半衰期和改善的藥代動力學(xué)，藥效學(xué)和抗腫瘤活性，在組織中具有比硼替佐米更優(yōu)越的藥效學(xué)效應(yīng)。Offidani等〔38〕完成的Ⅰ期試驗表明，Ixazomib最大安全耐受劑量為2.97 mg/m2。Ⅱ期試驗共入組患者50例，8個周期治療后CR率可高達(dá)32%。目前，該藥用于治療復(fù)發(fā)或難治的原發(fā)型CA的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。其他蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米，通過不可逆地結(jié)合20S蛋白酶體，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。研究表明，接受卡非佐米治療的原發(fā)型淀粉樣變患者中血液學(xué)反應(yīng)率為63%，但39%的患者NT-proBNP出現(xiàn)進(jìn)展〔39〕，因此卡非佐米的心臟毒性可能會限制其在AL-CA中的作用。目前，正在進(jìn)行卡非佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松的試驗(NCT02545907)。

4.5 免疫調(diào)節(jié)劑 包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺等在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑，在復(fù)發(fā)難治原發(fā)型CA患者中作用顯著〔40～42〕。在復(fù)發(fā)難治患者中，免疫調(diào)節(jié)劑治療ORR在50%～70%，較少的患者達(dá)到CR〔41，42〕。以來那度胺或沙利度胺為基礎(chǔ)聯(lián)合地塞米松方案均可增加血栓形成的風(fēng)險，需要注意血栓的預(yù)防。此外，原發(fā)型CA患者對于較高劑量的來那度胺和沙利度胺耐受性差，必要時減量。

4.6 抗單克隆漿細(xì)胞治療 達(dá)雷木單抗是一種特異性識別CD38表位的IgGk單克隆抗體，是治療多發(fā)性骨髓瘤的具有突破性的靶向藥物。考慮到90%的原發(fā)型CA患者中，產(chǎn)生淀粉樣蛋白形成FLC的單克隆細(xì)胞是表達(dá)漿細(xì)胞的分化簇(CD)38，達(dá)雷木單抗有可能是原發(fā)型CA治療的希望。最近在一項對25例復(fù)發(fā)難治性原發(fā)型CA的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其ORR為76%，CR率達(dá)到36%，平均反應(yīng)時間為1個月〔43〕。達(dá)雷木單抗在復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)型CA患者中的兩項Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中(NCT02841033，NCT02816476)，并且在新診斷的患者中，達(dá)雷木單抗聯(lián)合CyBorD與單獨使用CyBorD的Ⅲ期隨機(jī)試驗正在招募中(NCT03201965)。

4.7 抗淀粉樣變治療

4.7.1 表沒食子兒茶素沒食子酸酯(ECGC) ECGC是具有抗原纖維特性的藥物，它是綠茶中的主要成分之一。對59例定期飲用綠茶的心臟淀粉樣蛋白患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，11例(19%)患者的室壁厚度減少至少2 mm〔44〕。有關(guān)EGCG在心臟淀粉樣蛋白輕鏈(AL)淀粉樣變性病患者中的療效和安全性的前瞻性研究的臨床階段已經(jīng)完成(NCT02015312)，但相關(guān)結(jié)果尚未發(fā)表。

4.7.2 多西環(huán)素 多西環(huán)素是一種抑菌抗生素，可與30S和50S核糖體亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，干擾淀粉樣蛋白原纖維的形成〔45〕。在對30例原發(fā)型CA患者進(jìn)行回顧性分析并與匹配對照進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入多西環(huán)素可提高患者的生存率〔46〕。多西環(huán)素單獨使用時對原發(fā)型CA患者的治療并沒有幫助，但當(dāng)與其他化療藥物聯(lián)用時具有協(xié)同作用，可促使淀粉樣物質(zhì)的吸收，有助于原發(fā)型CA患者器官功能的恢復(fù)。

4.7.3 靶向淀粉樣變性的單克隆抗體 NEOD001是一種靶向淀粉樣蛋白原纖維的單克隆抗體。該藥的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，心臟和腎臟反應(yīng)率分別為57%和60%。但在隨后進(jìn)行的Ⅱb(NCT02632786)和Ⅲ期(NCT02312206)研究中發(fā)現(xiàn)無效，因此停止NEOD001的相關(guān)研究。新型嵌合原纖維反應(yīng)性單克隆抗體Ⅱ-IF4(CAEL-101)在復(fù)發(fā)難治性AL患者的Ⅰ/Ⅰb期研究顯示，心臟和腎臟反應(yīng)率分別為67%和50%〔47〕。為了進(jìn)一步評估CAEL-101的有效性，將進(jìn)行Ⅱb/Ⅲ期研究。SAP是淀粉樣沉積的一種成分，CPHPC是一種SAP的競爭性抑制劑。目前正在進(jìn)行CPHPC及抗SAP抗體協(xié)同治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

綜上，CA是淀粉樣物質(zhì)異常沉積引起的相對罕見的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，易被漏診或誤診為肥厚型心肌病及急性心肌梗死。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，CMR和核素心肌顯像在疾病早期診斷時提供幫助。確診原發(fā)型CA的患者應(yīng)依據(jù)危險分層選擇合適的治療方案，對于大部分中危患者建議MDex或CyBorD方案，符合移植條件的患者，首選ASCT。復(fù)發(fā)或難治患者可考慮使用蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療。多種新藥尚處于研發(fā)試驗階段，如達(dá)雷木單抗及美法侖氟滅乙酯，未來有可能成為治療復(fù)發(fā)或難治AL-CA的希望。