宋國(guó)婧 王永福 劉 媛

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，包頭 014010)

1 結(jié)締組織病的系統(tǒng)受累

結(jié)締組織病(Connective tissue disease，CTD)是一種多系統(tǒng)多臟器受累、臨床表現(xiàn)多樣的自身免疫病[1]，多系統(tǒng)受累是最主要的特征之一。常出現(xiàn)系統(tǒng)受累的CTD包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征(primalry Sj?gren′s syndrome，pSS)、系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(Dermatomyositis，DM)等[2,3]。CTD可累及全身多系統(tǒng)多臟器，不同的CTD系統(tǒng)受累傾向有所不同。一旦出現(xiàn)多臟器受累，嚴(yán)重影響患者的生存與生活質(zhì)量[4,5]。關(guān)注CTD患者的系統(tǒng)受累，尋找系統(tǒng)受累的預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有重要的臨床意義。

2 不同 CTD常見(jiàn)的自身抗體及意義

自身抗體在CTD疾病診斷中的作用至關(guān)重要，是CTD的重要標(biāo)志。自身抗體的檢測(cè)不僅僅與CTD的診斷密切相關(guān)，有些抗體與疾病的活動(dòng)度、療效觀察及預(yù)后有一定關(guān)系，還能夠在一定程度上預(yù)測(cè)某些CTD的發(fā)病。特異性高的自身抗體對(duì)于CTD的診斷具有更高的實(shí)際意義，但對(duì)于敏感性較高、特異性不足的自身抗體而言，可以作為CTD篩查的指標(biāo)。不同的CTD可出現(xiàn)各自特征性的自身抗體譜，RA相關(guān)的自身抗體包括類(lèi)風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP)、抗核周因子、抗角蛋白抗體、抗Sa抗體和RA33抗體等[6];SLE相關(guān)的自身抗體包括抗核抗體(Anti-nuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA抗體(Anti-double-stranded DNA antibody,抗ds-DNA抗體)、抗Sm抗體、抗ENA抗體等[7]；pSS相關(guān)的自身抗體包括抗SSA抗體、抗SSB抗體，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)低滴度的RF等[8]，SSc相關(guān)的自身抗體包括抗Ro52抗體、抗Scl-70抗體、抗RNP抗體[9]，DM相關(guān)的自身抗體包括抗Jo-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗Ku抗體、抗肌紅蛋白抗體、抗肌球蛋白抗體等[10]。自身抗體的出現(xiàn)不僅與疾病的診斷、病情評(píng)估密切相關(guān)，目前有學(xué)者認(rèn)為它還可以預(yù)測(cè)不同CTD系統(tǒng)受累的發(fā)生及風(fēng)險(xiǎn)性[11]。

2.1RA自身抗體與系統(tǒng)受累 抗CCP抗體不僅是RA診斷的特異性抗體，還與RA病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，除此之外，它與RA系統(tǒng)受累的關(guān)系也越來(lái)越受到關(guān)注。Kelly等[12]研究表明抗CCP抗體是RA相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(RA-interstitial lung disease,RA-ILD)的預(yù)測(cè)因子，抗CCP抗體滴度越高的患者，ILD的患病風(fēng)險(xiǎn)越高，因此對(duì)于RA患者監(jiān)測(cè)抗CCP抗體對(duì)肺臟受累有一定的預(yù)示作用。Perry等[13]研究也表明，通過(guò)檢測(cè)RA患者的抗環(huán)瓜氨酸肽(Anti-citrullinated protein antibody，抗ACPA抗體)抗體，發(fā)現(xiàn)抗ACPA抗體的滴度與RA-ILD發(fā)生有關(guān)，抗ACPA抗體滴度高的患者具有更高的ILD患病風(fēng)險(xiǎn)，反之則ILD的患病風(fēng)險(xiǎn)降低。Alunno等[14]研究發(fā)現(xiàn)，40%以上的RA患者體內(nèi)可檢出新型的自身抗體抗瓜氨酸α烯醇化酶肽-1(Citrullinated alpha-enolase peptide 1，CEP-1)抗體，還發(fā)現(xiàn)該抗體與RA-ILD的發(fā)生相關(guān)，可作為RA-ILD的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道以腎病綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的早期RA，可以發(fā)現(xiàn)高滴度的RF[15]，因此對(duì)于高滴度RF的RA患者我們要警惕腎臟損害的可能性。Zanlorenzi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro抗體陽(yáng)性的RA患者心臟瓣膜病變的發(fā)生率更高，抗Ro抗體可能是心臟瓣膜病變發(fā)展的危險(xiǎn)因素。而在Biskup等[17]研究中指出，RA患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與RF有關(guān)，RF滴度高的患者QT間期延長(zhǎng)，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯升高。Berendsen等[18]研究也證實(shí)了，RF與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，并且高滴度的RF導(dǎo)致心血管疾病患者的存活率降低，而抗CCP抗體與心血管受累無(wú)關(guān)。

2.2SLE自身抗體與系統(tǒng)受累 多個(gè)自身抗體的產(chǎn)生是SLE的主要特征，這些抗體不僅僅是SLE診斷和病情評(píng)估所必需的，一定程度上也是SLE臟器受累的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Sjwall等[19]的研究表明抗dsDNA抗體和抗C1q抗體是SLE患者的疾病活動(dòng)度和腎臟損害的預(yù)測(cè)指標(biāo)；Frodlund等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的腎臟損傷與抗心磷脂抗體存在密切相關(guān)性，且主要為IgA型抗心磷脂抗體，而IgG與IgM型抗心磷脂抗體與腎臟受累無(wú)關(guān)，因此對(duì)SLE患者檢測(cè)IgA型抗心磷脂抗體對(duì)SLE腎臟受累具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。除此之外，Gutiérrezmacías等[21]研究發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體與兒童SLE的心血管受累有關(guān)，這些患兒的心血管受累常表現(xiàn)為心臟壓塞，因此對(duì)于高滴度dsDNA的患兒要重視嚴(yán)重心臟受累的風(fēng)險(xiǎn)。Mei等[22]研究發(fā)現(xiàn)，抗核糖體蛋白(Rib-P0)抗體與SLE患者心臟受累呈負(fù)相關(guān)，抗Rib-P0抗體陽(yáng)性的SLE患者心臟受累程度較低，因此抗Rib-P0抗體很可能是SLE患者心臟受累的保護(hù)因素。Jatwani等[23]研究還發(fā)現(xiàn)，ANA陽(yáng)性的SLE患者閉塞性細(xì)支氣管肺炎的發(fā)生率高，抗ANA抗體可能與SLE患者呼吸系統(tǒng)受累有關(guān)。Li等[24]指出多種自身抗體與SLE患者的系統(tǒng)受累都有相關(guān)性，抗dsDNA抗體陽(yáng)性提示SLE腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)增加，抗RNP抗體及抗SSA抗體與SLE呼吸系統(tǒng)受累及肺動(dòng)脈高壓之間有相關(guān)性，抗SSB抗體與血液系統(tǒng)受累相關(guān)。因此，監(jiān)測(cè)某些自身抗體對(duì)SLE患者系統(tǒng)受累具有一定的預(yù)示意義。

2.3pSS自身抗體與臟器受累 肺臟是pSS最易受累的臟器之一，而ILD是 pSS肺臟受累的最常見(jiàn)表現(xiàn)類(lèi)型。Gao等[25]研究發(fā)現(xiàn)，RF陽(yáng)性是pSS患者ILD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此對(duì)于RF陽(yáng)性的pSS患者我們要警惕肺部受累的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，RA與pSS重疊的患者更易發(fā)生ILD，且有著更高的RF陽(yáng)性率和抗CCP抗體的陽(yáng)性率，F(xiàn)ayyaz等[26]的研究則表明抗SSA抗體和抗SSB抗體與心血管系統(tǒng)受累有關(guān)，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽(yáng)性的患者心血管受累的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，Martínez-Sánchez等[27]研究也發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體和抗SSB抗體在妊娠期間具有重要的臨床意義，其與先天性心臟病和新生兒狼瘡都有著重要關(guān)系，因此對(duì)于pSS患者尤其是妊娠期患者，更應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)抗SSA抗體和抗SSB抗體。Kim等[28]研究發(fā)現(xiàn)，抗SSA抗體和抗SSB抗體滴度高的pSS患者腎臟更易受累，并常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，Both等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，pSS患者遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的發(fā)生率與抗SSB抗體陽(yáng)性有關(guān)。

2.4SSc自身抗體與系統(tǒng)受累 SSc也可以累及全身多個(gè)系統(tǒng)，ILD、肺動(dòng)脈高壓及食道受累是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。Cavazzana等[30]研究表明，抗Ku抗體陽(yáng)性的SSc患者更易合并ILD；Huang等[31]研究則發(fā)現(xiàn)，抗RNP抗體陽(yáng)性的SSc患者其肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率增加，抗RNP抗體可作為肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)因素，定期監(jiān)測(cè)自身抗體對(duì)SSc患者系統(tǒng)受累非常重要。Gonzalez等[32]研究發(fā)現(xiàn)，抗ACA抗體陽(yáng)性的患者其食管受累更明顯；Johnson等[33]研究發(fā)現(xiàn)，抗Scl-70抗體和抗心磷脂抗體的存在是靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。Ito等[34]研究發(fā)現(xiàn)，抗ANA抗體核仁型、抗ANA抗體著絲粒型、抗核糖核酸蛋白抗體和抗Scl-70抗體可能與SSc患者合并ILD有關(guān)。

2.5DM自身抗體與系統(tǒng)受累 自身抗體在DM中的陽(yáng)性率并不高，但有些抗體與DM的系統(tǒng)受累相關(guān)，尤其是DM繼發(fā)ILD。Zamora等[35]發(fā)現(xiàn)，DM患者抗Jo-1抗體與ILD的發(fā)生有關(guān)，抗Jo-1抗體陽(yáng)性的患者ILD發(fā)生率升高。Cruellas等[36]研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-52抗體和抗Jo-1抗體有很強(qiáng)的相關(guān)性，且都與DM患者的呼吸系統(tǒng)受累有關(guān)。Gossez等[37]研究證實(shí)，DM患者ILD的發(fā)生可能與抗核基質(zhì)蛋白2 (Nuclear matrix protein-2, NXP 2) 抗體有關(guān)；Narang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚潰瘍的DM患者中，抗黑色瘤分化相關(guān)基因5(Antimelanoma differentiation related gene，MDA 5)抗體陽(yáng)性患者患ILD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了抗MDA 5抗體與皮膚潰瘍和ILD的發(fā)生有相關(guān)性。Sato等[39]研究也發(fā)現(xiàn)，抗CADM-140抗體(Human clinically amyopathic dermatomyositis autoantigen 140 kDa antibody,CADM-140Ab)和抗MDA 5抗體水平對(duì)預(yù)測(cè)ILD預(yù)后及監(jiān)測(cè)ILD患者疾病活動(dòng)都有臨床意義。

3 前景與展望

CTD患者一旦出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量[40]，如何預(yù)測(cè)CTD患者的系統(tǒng)受累風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行早期檢測(cè)，并定期監(jiān)測(cè)，在系統(tǒng)受累出現(xiàn)的早期給予合理的干預(yù)和治療具有重要的臨床意義。近年來(lái)，CTD系統(tǒng)受累的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)相關(guān)的研究層出不窮，尤其自身抗體在CTD肺臟受累、腎臟受累及心血管風(fēng)險(xiǎn)等方面的作用及預(yù)示意義。許多研究發(fā)現(xiàn)多種CTD的自身抗體都與其系統(tǒng)受累有關(guān)，甚至于系統(tǒng)受累的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且不同的自身抗體往往預(yù)示著不同的系統(tǒng)受累傾向，因此我們更應(yīng)該提高臨床對(duì)CTD相關(guān)自身抗體的重視度。在以往的臨床工作中，自身抗體的陽(yáng)性或滴度升高更多地被用做疾病的診斷、病情的評(píng)估和預(yù)后的提示，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)自身抗體的作用遠(yuǎn)比我們想象的多。尤其是自身抗體對(duì)CTD系統(tǒng)受累的預(yù)測(cè)和嚴(yán)重程度的提示，對(duì)于我們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)并治療CTD臟器受累，大大改進(jìn)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。