趙亞楠 臧超然 張永宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)信息中心，北京 100069)

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(Liver sinusoidal endothelial cells,LSECs)約占肝臟中非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的50%，約為肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的98%，比肝臟中常駐的巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞數(shù)量高出兩倍[1]，雖然其在病原體檢測、捕獲以及抗原提呈中均發(fā)揮重要的作用，但卻是誘導(dǎo)肝臟免疫耐受而非免疫活化的主要細(xì)胞。LSECs通過構(gòu)成沒有基底膜的內(nèi)皮細(xì)胞層將血液與肝細(xì)胞分離開，并在內(nèi)皮細(xì)胞層和肝細(xì)胞之間形成腔隙-Disse腔，這種結(jié)構(gòu)上的分割限制了肝實(shí)質(zhì)和血竇腔內(nèi)物質(zhì)的直接接觸，但淋巴細(xì)胞可通過LSECs窗孔、LSECs之間的細(xì)胞旁連接或LSECs細(xì)胞進(jìn)入Disse腔和肝實(shí)質(zhì)，誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)感染肝細(xì)胞的殺傷作用[2,3]，甚至還可通過LSECs之間的連接進(jìn)行跨細(xì)胞游走。因此LSECs除攝入、加工、處理和遞呈外源性抗原物質(zhì)外，還可能發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)病原體免疫監(jiān)視的作用[4]。另外LSECs在調(diào)節(jié)其他肝臟功能中也發(fā)揮重要的作用，如血管張力、肝細(xì)胞生長、血管生成、肝血竇重塑或肝臟損傷修復(fù)等[5]。因此LSECs功能障礙可導(dǎo)致血管舒張功能障礙、炎癥反應(yīng)、纖維化、肝再生功能障礙、病理性血管生成或血竇重塑等，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化和門脈高壓[6-8]。本文主要通過LSECs對(duì)血液中抗原物質(zhì)的清除作用、LSECs在肝內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用以及誘導(dǎo)肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫耐受方面的可能機(jī)制進(jìn)行闡述，以明確在機(jī)體感染狀態(tài)下LSECs誘導(dǎo)抗病毒或抗腫瘤免疫耐受的可能機(jī)制，進(jìn)而深入思考針對(duì)肝內(nèi)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，病毒抗原或腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫耗竭或免疫逃逸機(jī)制的實(shí)質(zhì)是否與LSECs誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的免疫耐受相關(guān)。

1 LSECs的清道夫作用

LSECs并非骨髓源性細(xì)胞，而是來源于肝常駐細(xì)胞，其可表達(dá)多種模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors,PRRs)如清道夫受體和甘露糖受體(CD206)，前者可使其發(fā)揮清道夫細(xì)胞的作用，清除血液中直徑大于200 nm的大分子物質(zhì)，后者可維持LSECs正常的內(nèi)吞作用[9]。LSECs攝取的大分子物質(zhì)，一部分可通過轉(zhuǎn)胞作用轉(zhuǎn)移至肝細(xì)胞，進(jìn)而被排泄入膽管或在肝細(xì)胞內(nèi)被代謝，另一部分可以作為抗原物質(zhì)被LSECs遞呈給血液循環(huán)中的幼稚T細(xì)胞。同時(shí)其還可表達(dá)協(xié)同刺激分子CD80、CD86和CD40，骨髓源性細(xì)胞的典型分子如CD4和CD11c，主要的組織相容性復(fù)合物(Major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ和MHCⅡ分子[10]，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1，肝/淋巴結(jié)特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整合素分子(Liver/lymph node-specific ICAM-3 grabbing non-integrin，L-SIGN),肝臟、淋巴結(jié)竇內(nèi)皮細(xì)胞C型凝集素，以及淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸酶受體等來調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)代謝以及抗病毒免疫應(yīng)答[9]。

血液循環(huán)中的抗原在肝內(nèi)大多由LSECs攝取，與樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)不同的是，LSECs并不通過甘露糖受體攝取抗原而是依賴于L-SIGN或者其他C型凝集素等調(diào)節(jié)的內(nèi)吞作用?？乖粌?nèi)吞入LSECs后可被快速地轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)涵體中，并且LSECs將不同時(shí)間內(nèi)攝取的抗原隨時(shí)間分隔，通過類似于傳送帶的方式提高自身的清除能力，同時(shí)這些被LSECs攝取的外源性抗原可在細(xì)胞內(nèi)與內(nèi)源性抗原肽競爭結(jié)合MHCⅠ分子。然而并不是所有的抗原被LSECs內(nèi)吞后都發(fā)生類似的細(xì)胞內(nèi)通路，那些活化CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞并誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的抗原并不會(huì)被LSECs遞呈，進(jìn)而避免誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的免疫耐受，從而發(fā)揮抗感染作用[11]。另外研究發(fā)現(xiàn)LSECs并不能有效地將內(nèi)吞抗原遞呈給溶酶體，而是可以將內(nèi)吞的分子通過載體從管腔側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，因此LSECs的轉(zhuǎn)胞作用在清除大分子物質(zhì)和感染早期清除嗜肝病毒方面均發(fā)揮重要的作用[10]。但LSECs清除病毒的功能與病毒本身的毒性相關(guān)，例如與弱毒性的鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus,MHV)相比，在強(qiáng)毒性MHV3感染的條件下，其可活化LSECs內(nèi)TLR2信號(hào)通路，誘導(dǎo)LSECs促炎介質(zhì)的釋放，抑制IL-10和NO的產(chǎn)生，并可促進(jìn)血管血栓的形成[12]。而血小板與LSECs表面整合素αⅡbβ3和αⅤβ3結(jié)合后，可活化LSECs釋放化學(xué)趨化因子，如CXCL8和CCL2等，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在肝竇內(nèi)的募集[13]。

2 LSECs的免疫調(diào)節(jié)作用

LSECs是肝臟內(nèi)主要的免疫防御細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞(Antigen-presenting cell，APC)，肝竇直徑約為5～7 μm，加上間斷的血流特點(diǎn)以及血液灌注壓力低，更促進(jìn)了白細(xì)胞與肝內(nèi)細(xì)胞的接觸。誘導(dǎo)肝臟免疫耐受的細(xì)胞主要是LSECs、庫否細(xì)胞(Kupffer cells，KCs)和肝細(xì)胞，各類細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中的作用相互聯(lián)系但又有所不同，如LSECs誘導(dǎo)肝臟免疫耐受以及抗炎的功能明顯強(qiáng)于KCs[14]，但在炎癥條件下，KCs可分泌促炎細(xì)胞因子IL-6，后者與LSECs表面受體結(jié)合間接活化STAT3，反而發(fā)揮保護(hù)Fas誘導(dǎo)的LSECs和肝細(xì)胞的凋亡或肝臟損傷[15]。作為非專職APC，LSECs表面可表達(dá)多種免疫受體、協(xié)同受體、協(xié)同刺激分子和黏附分子等與淋巴細(xì)胞相互作用所需的分子，如各種PRRs：TLR、 NOD樣受體(NOD-like receptors，NLRs)、MHCⅠ和MHCⅡ、協(xié)同刺激分子CD80和CD86等。LSECs誘導(dǎo)的免疫耐受與其表面表達(dá)限制性TLR和其分泌的抗炎細(xì)胞分子相關(guān)，而活化NLRs則可抑制LSECs誘導(dǎo)的免疫耐受，促進(jìn)T細(xì)胞免疫應(yīng)答[16]。LSEC與腫瘤細(xì)胞免疫耐受及腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移均相關(guān)，經(jīng)肝內(nèi)血源性播散的時(shí)候可由肝NK1.1+細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，其凋亡的腫瘤細(xì)胞片段在局部可被LSECs攝取以清除凋亡物質(zhì)，但LSECs通過交叉遞呈作用可將腫瘤相關(guān)抗原遞呈給幼稚型CD8+T細(xì)胞，反而誘導(dǎo)其活化增殖為免疫耐受表型，導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)喪失、特異性細(xì)胞毒性缺乏以及腫瘤在肝內(nèi)播散[17-19]。巨噬細(xì)胞和DCs等骨髓源性APC對(duì)抗原的交叉遞呈作用需要高濃度的可溶性抗原(≥20 μmol/L)，而LSECs對(duì)低濃度的抗原(≤1 nmol/L)便發(fā)揮有效的交叉遞呈作用，并且可調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫耐受機(jī)制的形成。DCs可以根據(jù)細(xì)胞類型、分化狀態(tài)以及微環(huán)境來確定其交叉遞呈作用是誘導(dǎo)免疫應(yīng)答還是免疫耐受，而LSECs在誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞免疫耐受同時(shí)可提高幼稚型CD8+T細(xì)胞表面Bcl-2的表達(dá)水平進(jìn)而抑制免疫耐受的T細(xì)胞發(fā)生凋亡，但是在誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞無功能和凋亡之前，LSECs遞呈的抗原仍可刺激CD8+T細(xì)胞增殖[20,21]。

LSECs誘導(dǎo)肝臟的免疫耐受機(jī)制包括表達(dá)Fcγ受體清除血液中可溶性免疫復(fù)合物、調(diào)節(jié)Tregs的產(chǎn)生、抑制抗原特異性DCs對(duì)T細(xì)胞的活化作用以及通過直接接觸誘導(dǎo)肝內(nèi)活化的T細(xì)胞凋亡等，然而在肝纖維化時(shí)，LSECs可發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)Tregs產(chǎn)生以及抑制DCs免疫原性的功能均降低，并可釋放促炎細(xì)胞因子、活化T細(xì)胞，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答[22-24]。在慢性酒精性肝病中，LSECs通過活化NF-κB、低氧誘導(dǎo)因子-1α和轉(zhuǎn)錄因子AP-1來提高調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子的表達(dá)發(fā)揮促炎作用，而在非酒精性脂肪性肝炎中，LSECs通過降低趨化因子如CCL2和CXCL16等的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞向炎性部分的浸潤，進(jìn)而發(fā)揮抗炎癥作用[25，26]。另外LSECs表面清道夫受體在炎性調(diào)節(jié)因子的作用下可募集CD4+T細(xì)胞至肝臟進(jìn)而調(diào)節(jié)肝內(nèi)的炎癥反應(yīng)，并且在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中發(fā)揮作用[27]。

LSECs活化幼稚型CD8+T細(xì)胞并不依賴于炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的協(xié)同刺激分子的上調(diào)，由此表明在病毒尚未誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)階段即可發(fā)生LSECs交叉活化作用。在HBV病毒感染時(shí)，血液中存在大量的HBV表面抗原(HBsAg)并由DCs發(fā)生交叉遞呈作用[28]，然而不成熟的DCs則可誘導(dǎo)HBsAg特異性CD8+T細(xì)胞的無功能或耗竭。而LSECs活化幼稚型病毒特異性CD8+T細(xì)胞則可以保護(hù)T細(xì)胞的清除，且LSECs交叉活化CD4+T細(xì)胞可輔助上調(diào)HBV特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)病毒感染肝細(xì)胞的效應(yīng)功能[29,30]。但LSECs交叉遞呈HBV抗原至特異性CD8+T細(xì)胞的功能障礙，與HBV逃避非典型CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能導(dǎo)致持續(xù)的病毒感染有關(guān)[31]。另外，HBV感染的持續(xù)存在也是因?yàn)樵诩毙愿腥酒陂g固有免疫應(yīng)答的缺陷以及在缺乏炎癥反應(yīng)的條件下病毒抗原的大量釋放導(dǎo)致的，這兩種狀態(tài)均缺乏炎癥反應(yīng)和循環(huán)中病毒抗原的大量釋放與誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)展為耗竭表型有關(guān)[32]。除了經(jīng)典的MHC-Ⅰ限制性識(shí)別病毒感染的肝細(xì)胞外，由LSECs交叉遞呈肝細(xì)胞源性病毒抗原至CD8+T細(xì)胞，并誘導(dǎo)其活化的過程稱為非經(jīng)典CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能，由該途徑活化的T細(xì)胞釋放的控制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子主要為TNF，而非干擾素(Interferon，IFN)[33]，TNF可活化病毒感染的肝細(xì)胞內(nèi)TNF受體信號(hào)通路，進(jìn)而活化細(xì)胞凋亡蛋白酶，誘導(dǎo)病毒感染的肝細(xì)胞死亡[34]。

3 LSECs誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞免疫耐受

CD8+T細(xì)胞在肝內(nèi)的黏附可發(fā)生在感染區(qū)無炎癥反應(yīng)的條件下，與淋巴細(xì)胞在血管后微靜脈黏附機(jī)制不同的是，肝竇中CD8+T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速度比肝血竇內(nèi)血液流速慢500～1 000倍，且其運(yùn)動(dòng)不依賴于肝竇內(nèi)的血流方向[35]，而黏附于募集在LSECs表面的血小板上，這可能與血小板募集改變局部的血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)，但也可能存在不依賴于血小板的黏附機(jī)制[31,36]，另外肝內(nèi)低灌注壓、不規(guī)則灌注以及非選擇素依賴的黏附均是抗原特異性幼稚型CD8+T細(xì)胞黏附至LSECs的原因。肝細(xì)胞、不成熟的DCs以及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞如KCs和LSECs均可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的免疫耐受，其中肝細(xì)胞遞呈的抗原如自身免疫性抗原或病毒抗原還可誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的清除。LSECs誘導(dǎo)幼稚型CD8+T細(xì)胞耐受是指其可以誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，但是當(dāng)T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)調(diào)節(jié)的刺激再次發(fā)生時(shí)，CD8+T細(xì)胞缺乏產(chǎn)生IL-2/IFN-γ的能力，即這些活化的CD8+T細(xì)胞無效應(yīng)功能，故而稱為耐受[37]。

LSECs在活化幼稚型CD4+和CD8+T細(xì)胞的同時(shí)，還可通過直接接觸的方式抑制肝內(nèi)DCs表達(dá)協(xié)同刺激分子CD80、CD86以及IL-2，進(jìn)而抑制DCs對(duì)幼稚型CD8+T細(xì)胞的活化作用，甚至在促炎信號(hào)如IFN-γ和脂多糖誘導(dǎo)DCs成熟的條件下，LSECs可通過這種直接接觸作用抑制DCs活化幼稚型CD8+T細(xì)胞，同時(shí)為自身提供額外的時(shí)間來進(jìn)行抗原遞呈并誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞免疫耐受，但是一旦循環(huán)中活化的CD8+T細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定程度，LSECs則不能干擾DCs刺激已活化的CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而使DCs繼續(xù)保持免疫監(jiān)視功能[38]。同時(shí)幼稚的CD8+T細(xì)胞需受到持續(xù)有效的TCR信號(hào)刺激才可活化為效應(yīng)性T細(xì)胞[39]，在缺乏炎癥信號(hào)作用下，LSECs可誘導(dǎo)幼稚CD8+T細(xì)胞為記憶樣T細(xì)胞，而后者在TCR、CD28和IL-12受體信號(hào)通路傳導(dǎo)的聯(lián)合刺激作用下可重新活化[36]。雖然IL-12是誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化的主要因子，但I(xiàn)L-12受體的表達(dá)依賴于CD28分子的協(xié)同刺激作用，LSECs與抗原特異性CD8+T細(xì)胞相互作用導(dǎo)致CD28的表達(dá)降低，也可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞不能有效地IL-12活化[20]。

LSECs作為APC與抗原特異性CD8+T細(xì)胞相互作用可以誘導(dǎo)自身表面協(xié)同抑制分子B7-H1以及幼稚型CD8+T細(xì)胞表面抑制性分子PD-1的表達(dá)水平上調(diào)，CD25和CD28分子表達(dá)降低，磷脂酰肌醇3-激酶活化受抑以及IL-2的產(chǎn)生降低，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化和功能，而且這種抑制作用持續(xù)一定時(shí)間后并不能被協(xié)同刺激信號(hào)所逆轉(zhuǎn)[40]。與肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cell，HSC)表達(dá)B7-H1來誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡不同的是，LSECs通過B7-H1信號(hào)可促進(jìn)免疫耐受CD8+T細(xì)胞的生存[20]。然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LSECs誘導(dǎo)免疫耐受或免疫活化的機(jī)制與抗原濃度有關(guān)，高濃度抗原刺激下，LSECs可活化幼稚型CD8+T細(xì)胞為效應(yīng)性T細(xì)胞，而當(dāng)抗原濃度較低或機(jī)體缺乏炎癥反應(yīng)的條件下，LSECs誘導(dǎo)幼稚型T細(xì)胞上調(diào)CD69、CD44和PD-1的表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受，且PD-1的表達(dá)水平與TCR信號(hào)的強(qiáng)度相關(guān)，與LSECs表面B7-H1的表達(dá)水平不相關(guān)[41]。與既往認(rèn)為T細(xì)胞活化需要提高協(xié)同刺激信號(hào)的作用不同的是，在早期缺乏有效的B7-H1抑制信號(hào)的作用下，TCR信號(hào)的持續(xù)活化可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞自身分泌IL-2，而IL-2誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化可不依賴于T細(xì)胞表面協(xié)同刺激信號(hào)的表達(dá)，便可誘導(dǎo)幼稚性T細(xì)胞分化為效應(yīng)性T細(xì)胞。通常LSECs表面B7-H1分子的表達(dá)水平?jīng)Q定T細(xì)胞是否被誘導(dǎo)耐受，但是在抗原的持續(xù)作用下B7-H1的表達(dá)水平并不升高，而PD-1的水平與TCR信號(hào)有很大的關(guān)聯(lián)性，因此考慮T細(xì)胞可能具有PD-1信號(hào)的反向傳遞作用，并導(dǎo)致其自身的免疫耐受[41]。

4 LSECs誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞免疫耐受

LSECs表達(dá)協(xié)同刺激分子、MHCⅡ分子以及其有效攝取抗原的能力均表明其可將可溶性抗原遞呈給CD4+T細(xì)胞，并促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖以及IFN-γ的釋放，且LSECs對(duì)CD4+T細(xì)胞的抗原遞呈效應(yīng)可被其他的肝內(nèi)細(xì)胞如HSC和KCs釋放到局部微環(huán)境中的調(diào)節(jié)因子如前列腺素E2和IL-10所調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)LSECs細(xì)胞表達(dá)較低水平的協(xié)同刺激分子CD80和CD86，以及較高水平的協(xié)同抑制分子PD-L1，進(jìn)而誘導(dǎo)LSECs通過細(xì)胞間直接接觸以及PD-1/PD-L1信號(hào)通路來抑制DCs誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞的活化，并在不抑制其增殖的條件下抑制其炎癥細(xì)胞因子的分泌[42]。另外LSECs還可通過TGF-β或Notch依賴的信號(hào)通路將幼稚型CD4+T細(xì)胞分化為Foxp3陰性的調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞[43]，并且在炎癥環(huán)境下IFN-γ或IL-10的刺激可誘導(dǎo)LSECs表面凝集素表達(dá)水平升高，后者可以抑制病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗病毒活性，進(jìn)而誘導(dǎo)病毒的免疫逃逸[44]。同時(shí)門脈血液中也包含可以直接影響LSECs抗原遞呈效應(yīng)的調(diào)節(jié)因子如內(nèi)毒素，內(nèi)毒素不影響其他APC對(duì)腸源性抗原的處理能力，但是可以降低LSECs處理腸源性抗原的能力，并且降低其表面MHCⅡ分子、CD80和CD86分子的表達(dá)，上調(diào)CD54的表達(dá)，進(jìn)而抑制CD4+T細(xì)胞的活化[45]，而高表達(dá)的ICAM-I還可參與調(diào)節(jié)肝內(nèi)活化CD8+T細(xì)胞的清除[46]。

LSECs和DCs的抗原遞呈作用均可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞活化，DCs誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的活化需要自身功能的成熟以及CD4+T細(xì)胞的輔助，而LSECs誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞的活化不依賴其自身功能成熟，但需要CD4+T細(xì)胞的輔助。在CD8+T細(xì)胞重定位在淋巴組織之前，LSECs激活的Th1細(xì)胞可輔助LSECs誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的活化，且這種調(diào)節(jié)方式下的活化并不導(dǎo)致幼稚型CD8+T細(xì)胞耐受和抗原特異性CD8+T細(xì)胞的清除，而是導(dǎo)致幼稚型CD8+T細(xì)胞功能重組成為具有增殖潛能的記憶性T細(xì)胞，但在CD8+T細(xì)胞分化為記憶表型之前，Th1的活化并不誘導(dǎo)協(xié)同刺激分子的表達(dá)而是提高M(jìn)HCⅠ的表達(dá)，后者可以增加TCR的信號(hào)傳導(dǎo)作用。LSECs激活的Th1細(xì)胞釋放的IL-2，其與T細(xì)胞表面高親和力的IL-2受體結(jié)合，誘導(dǎo)由TCR信號(hào)和IL-6反式信號(hào)聯(lián)合作用的CD8+T細(xì)胞內(nèi)顆粒酶B(GzmB)的快速表達(dá)，從而發(fā)揮短暫的效應(yīng)功能，而GzmB陽性的CD8+T細(xì)胞可發(fā)展為記憶性CD8+T細(xì)胞并轉(zhuǎn)移至次級(jí)淋巴組織，在TCR和協(xié)同刺激分子的共同作用下可再次活化為效應(yīng)性T細(xì)胞[29,37,47]。

綜上所述，LSECs是肝臟內(nèi)重要的非專職APC，其在清除病原體、代謝產(chǎn)物以及維持肝臟正常的生理功能和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要的作用，其可協(xié)同其他APC如KCs和DCs共同調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞在肝臟微環(huán)境中的免疫應(yīng)答以及免疫耐受作用。但肝臟病理性的改變?nèi)绺窝]結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致窗孔丟失，失窗孔的LSECs可活化HSC，而后者的活化反之又可調(diào)節(jié)LSECs的基因表達(dá)，兩者相互調(diào)節(jié)、相互作用可促進(jìn)纖維基質(zhì)的形成，誘導(dǎo)肝臟結(jié)構(gòu)紊亂，LSECs功能改變[48,49]。例如在自身免疫性肝病中，抗LSECs自身抗體可誘導(dǎo)LSECs產(chǎn)生化學(xué)因子IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1，進(jìn)而募集單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞至肝臟內(nèi)的炎癥部位，并通過釋放多種細(xì)胞因子和化學(xué)因子導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)[50]。而在炎癥狀態(tài)下LSECs分泌膠原蛋白Ⅳ和層黏連蛋白，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成以及LSECs的毛細(xì)血管化[51]，促進(jìn)肝纖維化和肝硬化的發(fā)生和發(fā)展。而在肝纖維化或肝硬化條件下，LSECs可能失去調(diào)節(jié)T細(xì)胞的能力，進(jìn)而改變肝臟的免疫狀態(tài)，導(dǎo)致病毒的持續(xù)存在或者抗腫瘤功能障礙。盡管在多種情況下LSECs和其他APC如DCs具有共同的表型以及遞呈外源性抗原的能力，但兩者在肝臟免疫調(diào)節(jié)方面具有不同的功能特征。通過深入了解LSECs誘導(dǎo)肝臟免疫耐受機(jī)制，以及感染狀態(tài)下其調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制，可以為肝臟疾病的診斷、治療以及明確持續(xù)病毒感染或抗腫瘤功能障礙的可能機(jī)制提供新的有效研究思路。