匡歡 鐘冊俊 呂曉菊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都 610041)

據(jù)英國政府報道，如果沒有新的抗菌藥物上市，預(yù)計到2050年因耐藥菌感染每年將導(dǎo)致全球1000萬人死亡。在近45年內(nèi)沒有全新的抗革蘭陰性菌藥物上市，表明抗菌藥物研發(fā)創(chuàng)新下降，已進(jìn)入瓶頸階段[1]。如何保護(hù)現(xiàn)有抗菌藥物的生命力，需積極采取措施，針對不同感染人群及個體進(jìn)行個性化治療，符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者的特定疾病易感性不同、所患疾病生物學(xué)基礎(chǔ)和預(yù)后不同，及對某種特定治療的反應(yīng)不同，將患者細(xì)分為不同的亞群而提供不同的治療方案[2]。

病原菌感染有別于非感染性疾病，除需要關(guān)注患者年齡、系統(tǒng)器官功能、代謝狀況等特點(diǎn)、感染病部位與嚴(yán)重程度、藥物特性之外，還需要關(guān)注引發(fā)感染的病原菌的敏感性等特點(diǎn)，提倡抗菌藥物個體化治療。本文重點(diǎn)結(jié)合氨基糖苷類等抗菌藥物的特點(diǎn)及臨床抗感染實(shí)踐體會，闡述抗菌藥物個體化治療需要特別關(guān)注的內(nèi)容，供臨床醫(yī)生參考。

1 關(guān)注患者(Host)特征

1.1 患者依從性

用藥前應(yīng)認(rèn)真評估患者用藥依從性，并予以及時指導(dǎo)。充分強(qiáng)調(diào)用藥依從的重要性。因?yàn)榛颊邔χ委熞缽男缘母叩椭苯佑绊懼委熜Ч缽男圆?，治療效果降低，不僅導(dǎo)致病情惡化乃至死亡，且使療程延長，治療費(fèi)用增加。作者曾治療的一例腎移植術(shù)后14年的29歲女性患者，繼發(fā)侵襲性肺曲霉病，經(jīng)過前期治療后，病情穩(wěn)定，門診治療中因藥費(fèi)昂貴，自行將伏立康唑劑量減半，導(dǎo)致肺部病灶再次加重而不得不延長療程。又如用鏈霉素肌注聯(lián)合治療結(jié)核病，很多患者都因每日肌注疼痛及用藥不便等而要求停止肌注或擅自停止肌注，影響抗結(jié)核療效。

1.2 患者的病理生理狀態(tài)

1.2.1 患者年齡

年齡是影響感染病發(fā)病及預(yù)后的非常重要的獨(dú)立危險因素。Sartelli等[3]對3137例腹膜炎性膿毒血癥患者分析后發(fā)現(xiàn)，年齡大于80歲是預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。資源缺乏的非洲對新生兒的研究表明年齡也是影響新生兒病死率的重要因素[4]。氨基糖苷類藥物因耳腎毒性，禁用于新生兒與6歲以下的嬰幼兒，慎用于老年患者，確有指針需用時，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。

1.2.2 患者肝腎功能狀態(tài)

使用抗菌藥物前應(yīng)告知患者需要先抽血查血常規(guī)及肝腎功能，了解其基礎(chǔ)功能狀況，有利初始合理用藥。例如對腎功能有損害的患者，應(yīng)關(guān)注擬選擇藥物有無腎毒性，有無使腎功能進(jìn)一步惡化的可能性，行透析治療的患者應(yīng)考慮透析對藥物有效量的影響。慢性腎病可影響親水性藥物的腎臟清除率，所以，應(yīng)根據(jù)患者的腎小球?yàn)V過率進(jìn)行藥物選擇及劑量的調(diào)整，對部分藥物應(yīng)積極開展血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)。例如氨基糖苷類、萬古霉素、兩性霉素B等有腎損害的潛在風(fēng)險，使用前應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，條件可行時應(yīng)在使用中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以利調(diào)整抗菌方案，而多黏菌素B已作為抗多重耐藥革蘭陰性菌感染的最后一線藥物而被重新重用，但該藥具有腎損害的風(fēng)險，使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測尿常規(guī)及腎功能[5]。老年人的胃腸蠕動與肝功能降低，都會影響藥物的吸收和代謝，且對肝毒性藥物的敏感性增高，故使用前中后都應(yīng)該對肝功能進(jìn)行評估，酌情進(jìn)行抗菌治療方案的調(diào)整。終末期肝病患者及肝移植患者更應(yīng)重視抗菌藥物對肝腎功能的影響，慎用有肝腎損害風(fēng)險的抗菌藥物，例如可能傷肝的利福平，可能損腎的氨基糖苷類抗生素[6-7]。

1.2.3 妊娠或哺乳期婦女

對于患有感染病的妊娠及哺乳期婦女，應(yīng)關(guān)注抗菌藥物的安全性分類級別，F(xiàn)DA將抗菌藥物按照對孕婦安全性從低風(fēng)險到高風(fēng)險分為妊娠期A、B、C、D、X 5大類。A類藥物最安全，但全球無藥品，B類藥物相對安全，是主要備選藥物，而C類藥物確需使用時，應(yīng)權(quán)衡利弊，并應(yīng)簽署知情同意書后使用，D類藥物應(yīng)避免使用，X類藥物則禁用。例如所有氨基糖苷類藥物均屬D類，故妊娠與哺乳期婦女應(yīng)盡量避免使用，確有應(yīng)用指針時，獲益應(yīng)在大于風(fēng)險時嚴(yán)密觀察下使用，用前簽署知情同意書，哺乳期婦女使用氨基糖苷類藥物時，應(yīng)暫停哺乳，以免對乳兒造成傷害。

1.2.4 患者的微生態(tài)平衡

抗菌藥物使用中應(yīng)認(rèn)真觀察口腔有無真菌白膜、有無腹瀉等，并適時取鼻前庭、咽喉部、大便拭子進(jìn)行細(xì)菌真菌涂片或培養(yǎng)，了解有無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)、耐碳青霉烯類菌(carbapenem-resistant organisms,CRO)等耐藥菌或/及真菌定植，查大便菌群比例，了解有無菌群失調(diào)。由于健康的腸道微生物群能抵抗入侵病原體定植，促進(jìn)營養(yǎng)吸收和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，尤其益生菌對人體代謝、抗病原體和免疫系統(tǒng)發(fā)育方面具有非常重要的作用，而廣譜抗菌藥物的過度使用，會干擾人體的微生態(tài)平衡，殺滅人體益生菌，使有害微生物過長，損害人體免疫功能，導(dǎo)致菌群失調(diào)及細(xì)菌真菌的二重感染。例如，給患者長期使用抗菌藥物會導(dǎo)致腸道微生物多樣性降低，且使腸道艱難梭菌過長成為優(yōu)勢菌群而致艱難梭菌腸炎(Clostridium difficileassociated diarrhea,CDAD)等二重感染病。當(dāng)用甲硝唑治療CDAD時，感染復(fù)發(fā)率可高達(dá)65%[8-9]，目前推薦用口服萬古霉素、替考拉寧或利福昔明治療CDAD，特別提醒關(guān)注與保護(hù)微生態(tài)平衡是抗菌藥物個體化治療不容忽視的問題。

1.3 患者的經(jīng)濟(jì)狀況

對于感染病患者，無論其經(jīng)濟(jì)狀況如何，都應(yīng)堅持基于病情程度及耐受性給藥，能口服治療不用打針輸液，能短療程就不用長療程，根據(jù)病情程度，嚴(yán)重感染者即使經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，也應(yīng)想方設(shè)法給予恰當(dāng)?shù)撵o脈抗菌藥物治療以挽救生命。當(dāng)然需要臨床醫(yī)生進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)研究，探討效高毒低價廉的抗菌治療方案。邢敏等[10]采用病例對照方法分析患者住院費(fèi)用，病例組為經(jīng)確診的多重耐藥菌(multi-drug resistant organism,MDRO)感染患者，以同期因同類疾病入院未發(fā)生感染者為對照組，按匹配條件成功配對178對。病例組與對照組總費(fèi)用差異有統(tǒng)計學(xué)意義，病例組總費(fèi)用遠(yuǎn)高于對照組，為89822.66元。王丹等[11]對ICU患者的分析表明MDRO感染者較非感染者住院日數(shù)延長26d，住院總費(fèi)用增加116147.0元(均P＜0.001)。耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(carbapenem resistantPseudomonas aeruginosa,CRPA)感染患者的住院日數(shù)最長、住院費(fèi)用最高。所以感染性疾病的治療需要綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)情況與感染病特點(diǎn)，也提示預(yù)防感染較治療感染病將大大節(jié)約費(fèi)用。

2 關(guān)注病原菌

2.1 重視病原微生物檢測

臨床醫(yī)生應(yīng)盡量在用抗菌藥物前，按照病原學(xué)檢測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行合格的標(biāo)本采集，及時準(zhǔn)確足量采集、盡快正確安全轉(zhuǎn)運(yùn)，為臨床微生物實(shí)驗(yàn)室提供高質(zhì)量的標(biāo)本，是促進(jìn)抗菌藥物合理使用的必要保證?？梢赃M(jìn)行病原菌的涂片、培養(yǎng)、抗原抗體監(jiān)測及核酸檢測。例如規(guī)范采集血液等無菌體液進(jìn)行培養(yǎng)與藥敏對合理使用抗菌藥物非常重要[12]。

2.2 經(jīng)驗(yàn)性給藥

由于病原菌感染病情發(fā)展快，而細(xì)菌真菌培養(yǎng)速度慢，故臨床治療必然首選給予經(jīng)驗(yàn)性治療，以求穩(wěn)定病情不至于惡化甚或危及生命。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療方案應(yīng)該根據(jù)可能的病原菌，結(jié)合感染部位、流行病學(xué)史、耐藥菌監(jiān)測情況及患者基礎(chǔ)情況，包括以前的感染，病原菌的易感性，和最近接觸抗菌藥物等[13]，選擇敏感性高的抗菌藥物。之后根據(jù)確定的病原菌，結(jié)合藥敏結(jié)果及此前的治療反應(yīng)調(diào)整用藥方案，選擇針對性更強(qiáng)、窄譜、安全的藥物。而經(jīng)驗(yàn)性治療需要熟悉細(xì)菌真菌天然耐藥屬性，并推測可能的病原菌及其耐藥可能性加以選藥。例如，社區(qū)獲得急性細(xì)菌性上下呼吸道感染，主要病原菌為鏈球菌，而氨基糖苷類對鏈球菌的抗菌活性差，故一般不主張經(jīng)驗(yàn)性選擇氨基糖苷類藥物治療。

2.3 目標(biāo)治療

一旦獲得病原學(xué)陽性及藥敏結(jié)果，應(yīng)根據(jù)前期經(jīng)驗(yàn)治療的效果酌情調(diào)整抗菌治療方案。例如，血培養(yǎng)分離出銅綠假單胞菌，原則上應(yīng)選擇具有抗銅綠假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合氨基糖苷類治療，但需關(guān)注細(xì)菌耐藥性，若細(xì)菌對氨基糖苷類耐藥，則應(yīng)聯(lián)用具抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或多黏菌素。腸球菌感染原則上也應(yīng)考慮具抗腸球菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合氨基糖苷類治療，但需要參照腸球菌的藥敏結(jié)果，如果不是氨基糖苷類高度耐藥菌株(慶大霉素500μg，鏈霉素2000μg耐藥)，可以聯(lián)合氨基糖苷類治療，否則聯(lián)合治療無協(xié)同抗腸球菌作用[14]。當(dāng)然也要謹(jǐn)慎評判培養(yǎng)陽性結(jié)果的臨床意義，例如血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌生長，需要判定是致病菌還是污染菌，如果多次多部位培養(yǎng)陽性、不同部位菌株P(guān)FGE藥敏譜一致、血培養(yǎng)陽性報警時間＜24h、單次血培養(yǎng)陽性且存在靜脈插管、植入物、術(shù)后、新生兒或老人、免疫功能低下等高危因素、抗菌藥物治療有效或拔出導(dǎo)管、植入物等后感染得以控制，應(yīng)該考慮為致病菌，給予抗菌治療，否則，可能為污染菌不需抗菌治療。

3 關(guān)注抗菌藥物

3.1 藥物的藥理特性

應(yīng)熟知擬選抗菌藥物是廣譜或窄譜藥、殺菌或抑菌劑、濃度依賴性或時間依賴性或間于兩者之間、口服制劑或靜脈制劑。所選藥物的抗菌譜應(yīng)覆蓋已知或可能的病原菌，并在感染部位能達(dá)到有效濃度。例如氨基糖苷類口服不吸收，可口服治療敏感菌所致感染性腹瀉；該類藥物難以透過血腦屏障，故靜脈給藥時可同期進(jìn)行腦室內(nèi)給藥，以提高療效，氨基糖苷類藥物經(jīng)腰椎穿刺給藥易引起脊髓刺激癥狀應(yīng)慎用。由于氨基糖苷類藥物難以進(jìn)入眼球，故不推薦眼球內(nèi)注射用于治療細(xì)菌性化膿性眼內(nèi)炎，否則可能致黃斑壞死；由于氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性藥物，將日總劑量每日給藥一次(once daily,OD)即可，但化膿性腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎需每日分次給藥(multi-dose daily,MDD)，而異帕米星只推薦每日1次使用[14]。

3.2 藥物的不良反應(yīng)

中國有句古話“是藥三分毒”。抗菌藥物可引起變態(tài)反應(yīng)、毒性反應(yīng)及二重感染。而氨基糖苷類藥物最常見的不良反應(yīng)是耳與前庭毒性、腎毒性及神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)，故使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者聽力與前庭功能變化、監(jiān)測尿常規(guī)與腎功能，且靜脈滴注配液每劑應(yīng)該≥250mL，每劑靜脈輸注速度≥1h。某些抗菌藥物可能因?qū)е滤侔l(fā)型變態(tài)反應(yīng)(I型過敏反應(yīng)，表現(xiàn)過敏性休克、喉頭水腫等)而致命，所以需要在使用前行皮膚敏感試驗(yàn)，例如鏈霉素、青霉素使用前需規(guī)范作皮試，而頭孢菌素類因皮試預(yù)測速發(fā)型嚴(yán)重過敏反應(yīng)的價值非常有限而不推薦用藥前常規(guī)進(jìn)行皮試。

3.3 藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)

3.3.1 DDI致抗菌活性變化聯(lián)合應(yīng)用

兩種或兩種以上抗菌藥物可擴(kuò)大抗菌譜、增加療效。一般用聯(lián)合抗菌分?jǐn)?shù)FIC(FIC=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用)表示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果，F(xiàn)IC指數(shù)≤0.5、0.5～1、1～2和≥2時分別提示協(xié)同、相加、無關(guān)和拮抗效應(yīng)。例如頭孢他啶聯(lián)合阿米卡星對銅綠假單胞菌具有協(xié)同抗菌作用。

3.3.2 DDI對血藥濃度的影響

抗菌藥物與其他種類的藥物間也存在相互作用，例如伏立康唑與伊馬替尼在體外和體內(nèi)對彼此的代謝具有抑制作用[15]。有研究表明，伏立康唑與美沙酮合用，前者會降低后者的代謝率，濃度升高，體內(nèi)外的藥理作用延長[16]。伏立康唑與利福霉素合用，后者誘導(dǎo)肝酶活性增強(qiáng)，使前者的血藥濃度大大降低乃至無法測出，故禁止合用。

3.3.3 DDI對不良反應(yīng)的影響

氨基糖苷類與萬古霉素、頭孢唑林、多黏菌素、兩性霉素B、或放射造影劑合用會增加腎臟毒性。呋塞米、氫氯噻嗪、依他尼酸及甘露醇等能增加氨基苷類的耳毒性。苯海拉明等抗組胺藥可掩蓋氨基糖苷類的耳毒性。氨基糖苷類能增強(qiáng)骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導(dǎo)致呼吸抑制。

4 關(guān)注感染病特點(diǎn)

4.1 感染部位

細(xì)菌真菌可引起機(jī)體各個部位的感染，甚至全身性血流感染?？诒茄什俊⑾?、生殖道的等與外界相通的腔道，在患者因各種原因造成免疫功能下降時，原來的正常菌群或致病力很低的細(xì)菌可能侵入而引起機(jī)會感染?？赏ㄟ^對感染部位的準(zhǔn)確評估進(jìn)行可能病原菌的推測，如社區(qū)獲得的化膿性腦膜炎，80%以上由肺炎鏈球菌或腦膜炎奈瑟菌所致；蜂窩織炎或丹毒的主要致病菌為A組β-溶血性鏈球菌；牙源性或耳源性感染導(dǎo)致的腦膿腫常常是需氧菌與厭氧菌的混合感染；腹腔感染幾乎總是伴隨厭氧菌的混合感染等，氨基糖苷類一般不選用治療此類感染[14]。氨基糖苷類可用于無免疫抑制、無腎功能損害、未妊娠或非哺乳的泌尿道感染者，但因?yàn)橹荒莒o脈使用或肌注，不適于可口服治療的輕中度感染者，重癥感染者用氨基糖苷類存在腎損害風(fēng)險，故需要進(jìn)行TDM。而醫(yī)院獲得感染的病原菌構(gòu)成復(fù)雜，需要結(jié)合前期用藥、定植菌狀況等因素綜合考慮，氨基糖苷類藥物大多作為聯(lián)合藥物之選。

4.2 感染嚴(yán)重程度

對于感染嚴(yán)重程度評估決定醫(yī)療資源的投入，評估感染嚴(yán)重程度是治療重癥感染成功的關(guān)鍵，原則上氨基糖苷類多用于治療多重耐藥細(xì)菌嚴(yán)重感染且致病菌對其敏感而其他可選藥物種類受限時，常常作為聯(lián)合用藥之選，例如耐碳青霉烯類革蘭陰性菌(carbapenem-resistant Gram-negative bacilli,CR-GNB)感染，尤其是耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌感染或耐萬古霉素腸球菌感染，或者多黏菌素耐藥革蘭陰性菌(polymycin resistant Gram-negative bacilli,PR-GNB)感染，可明顯較低病死率[17-18]。

5 以人為本，重視個體化治療

5.1 關(guān)注藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)

藥動學(xué)(pharmacokinetics,PK)是體現(xiàn)藥物在人體內(nèi)濃度變化的過程，體現(xiàn)藥物吸收、分布、代謝與排泄規(guī)律。藥物自不同途徑給藥后，經(jīng)吸收(如口服和肌注)或直接(靜脈給藥)進(jìn)入血液循環(huán)，藥物迅速分布至各組織和體液中，并到達(dá)感染部位?；蛞栽谓?jīng)腎或/和肝膽腸排出體外，或經(jīng)肝臟為主的P450酶系代謝后排除；大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出，并可形成肝腸循環(huán)，自糞中排出體外。足夠的血液或組織濃度是良好療效的保證。藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)是抗菌藥物在體外或體內(nèi)對病原菌的抗菌能力，常以最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示。PK/PD參數(shù)對于合理用藥至關(guān)重要。例如：氨基糖苷類AUC/MIC若為30～50可有效治療免疫功能正常者的泌尿系統(tǒng)感染，如AUC/MIC達(dá)80～100可治療重癥感染者[19]。替考拉寧是抗MRSA感染的可選藥物之一，無論替考拉寧對MRSA分離株的MIC值如何，接受高劑量[6mg/(kg·12h]替考拉寧維持治療的MRSA血流感染患者在30天時的存活率明顯提高[20]。

5.2 治療藥物濃度

監(jiān)測(TDM)臨床上的大多數(shù)藥物通過肝臟細(xì)胞色素P450代謝，藥物合并使用時藥物肝代謝酶可能會被抑制或誘導(dǎo)，導(dǎo)致藥物濃度發(fā)生顯著變化并且改變藥物效果。一項研究表明，在華人當(dāng)中，伏立康唑濃度、劑量受CYP2C19基因的顯著影響，在具有與代謝不良或中間代謝相關(guān)的CYP2C19基因型的患者中觀察到更多的過度暴露，所以結(jié)合血藥濃度及基因型用藥更能使毒性最小化及治療效果最大化[21]。作者經(jīng)治的一例侵襲性肺煙曲霉病青年女性患者，給予伏立康唑200mg bid抗真菌，常規(guī)監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為16.92mg/L，遠(yuǎn)高于指南要求的1.5～5.5mg/L，調(diào)整劑量為50mg bid，血藥濃度達(dá)到安全有效的4.83mg/L。 由于氨基糖苷類藥物的特殊毒性，推薦積極進(jìn)行TDM，不僅有利于提高療效，而且更有利于降低不良反應(yīng)[22-23]。

5.3 處理感染

病灶或植入物抗菌治療效果不僅僅取決于抗菌藥物，而常常與感染病灶的及時處理有關(guān)，痰液排除、膿腫或膿性積液的及時引流、感染壞死病灶的切除、感染相關(guān)植入物的替換或去除都有助于感染的控制。導(dǎo)管相關(guān)血流感染(catheter related blood stream infections,CRBSIs)是醫(yī)院感染的主要類型且主要為革蘭陽性菌所致，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。長時間留置及使用導(dǎo)管，被認(rèn)為是導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血癥的高危因素。是否有假體、人工關(guān)節(jié)、心臟瓣膜、起搏器等植入物相關(guān)感染，都應(yīng)酌情處理[24]。當(dāng)然還包括積極去除復(fù)雜性感染的復(fù)雜因素，例如膽道T管、多發(fā)腎結(jié)石、尿路雙J管、V-P引流管等。

5.4 療程個體化

即使感染病診斷相同，因患者不同，抗菌療程也存在差異。例如金黃色葡萄球菌敗血癥，如果是單純性感染，抗菌療程一般2～3周，如果存在遷徙病灶或感染性心內(nèi)膜炎等復(fù)雜因素，療程可能需要4～8周甚或更長。所以，一般推薦的療程僅僅作為臨床參考，而非一成不變。

總體而言，抗菌藥物個體化治療應(yīng)用是成功治療感染病的關(guān)鍵，需要臨床醫(yī)生面對每一個感染患者時認(rèn)真仔細(xì)地從上述多方面進(jìn)行分析思考與決策，力求做到合理使用抗菌藥物，謹(jǐn)記合適的抗菌藥在合適的時機(jī)、通過合適的給藥途徑、給藥劑量、給藥療程治療合適的感染患者。