董國(guó)雷 趙偉鵬 綜述 佟仲生 審校

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占所有乳腺癌的15%～20%［1］，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH）顯示雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達(dá)均為陰性，因此內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療等不適用于TNBC?；熓荰NBC主要的內(nèi)科治療方法，盡管有多種化療方案，但仍有30%～40%TNBC 發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其生存率較低（中位時(shí)間為10～13 個(gè)月），需有新的治療方案來(lái)改善生存［2］。

TNBC 仍有一些基因靶點(diǎn)表達(dá)陽(yáng)性，針對(duì)TNBC的靶向治療已開(kāi)始在臨床應(yīng)用，主要包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑、抗Trop-2 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADC）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑、抗血管生成藥物等。本文將針對(duì)TNBC的靶向治療應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PARP抑制劑

BRCA1 和BRCA2 基因編碼對(duì)維持DNA 完整性和基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要［3］，是細(xì)胞分裂、DNA 復(fù)制錯(cuò)誤控制、DNA 修復(fù)和細(xì)胞凋亡所必需的腫瘤抑制蛋白。BRCA1/2 突變使乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到60%～70%，在TNBC 患者中發(fā)生率為10%［4］。PARP是促進(jìn)DNA 修復(fù)、細(xì)胞生長(zhǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白和癌基因［5］。BRCA 發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞只能依賴(lài)PARP 修復(fù)損傷的DNA，當(dāng)PARP 受到抑制時(shí)，癌細(xì)胞就無(wú)法修復(fù)DNA，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。PARP 抑制劑尤其是對(duì)BRCA1/2 突變的TNBC 患者，已成為較有前途的抗癌治療方法。最主要的藥物有奧拉帕尼（olaparib）、talazoparib和veliparib等。

1.1 olaparib

olaparib 單藥在BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有顯著活性。研究［6-7］顯示，olaparib 對(duì)于BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）是有改善的，但對(duì)總生存期（overall survival，OS）無(wú)明顯改善，隨機(jī)將Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為olaparib組和標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或艾日布林）。olaparib 組和標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組的中位PFS 分別為7.0 個(gè)月和4.2 個(gè)月（P＜0.001）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）為完全緩解（complete response，CR）+部分緩解（partial response，PR），分別為59.9%和28.8%；OS 分別為19.3 個(gè)月和17.1 個(gè)月，兩組間OS無(wú)顯著性差異（P=0.513）。olaparib組中的3/4級(jí)不良事件發(fā)生率為36.6%，低于標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組的50.5%。最常見(jiàn)的血液學(xué)3/4 級(jí)不良反應(yīng)為貧血（16.1%）、中性粒細(xì)胞減少（9.3%）和白細(xì)胞減少（3.4%），胃腸道不良反應(yīng)包括惡心（58.0%）、嘔吐（29.8%）和1/2級(jí)、3/4級(jí)腹瀉（20.0%、0.5%）。olaparib被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性胚系BRCA突變、HER-2陰性乳腺癌。

1.2 talazoparib

talazoparib在BRCA突變的晚期乳腺癌中有明確的療效。一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［8-9］顯示，將晚期乳腺癌BRCA1/2 突變患者隨機(jī)入組，分為talazoparib 組和標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）。talazoparib 組和標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組的中位PFS 分別為8.6 個(gè)月和5.6 個(gè)月（P＜0.001），ORR 分別為62.6%和27.2%（P＜0.001）；血液學(xué)3/4級(jí)不良事件（主要是貧血）發(fā)生率分別為55%和38%，非血液學(xué)3 級(jí)不良事件發(fā)生率為32%和38%。盡管talazoparib 組的血液學(xué)3/4級(jí)不良事件高于標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組，但患者的胃腸道3/4 級(jí)不良反應(yīng)較少（5.6%vs. 11.9%）。使用talazoparib 患者的PFS 較標(biāo)準(zhǔn)單藥化療有顯著提高，生存質(zhì)量有顯著改善。talazoparib 被FDA 批準(zhǔn)用于胚系BRCA 突變、HER-2 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

針對(duì)TNBC的臨床試驗(yàn)，其他PARP抑制劑如veliparib、尼拉帕尼（niraparib）、rucaparib 等也在進(jìn)行中，但目前為止，還無(wú)數(shù)據(jù)顯示PARP 抑制劑對(duì)乳腺癌患者的OS有益。

2 抗Trop-2 ADC

Trop-2 是最初在人滋養(yǎng)層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種跨膜糖蛋白，參與許多細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。在各種上皮性癌組織中Trop-2 高表達(dá)，但在正常組織中低表達(dá)［10-11］，是TNBC 等上皮細(xì)胞癌的潛在靶點(diǎn)。此外，Trop-2表達(dá)與乳腺癌和其他惡性腫瘤的腫瘤進(jìn)展和較差的生存率有關(guān)［12］。

sacituzumab govitecan（IMMU-132）是 一 種 抗Trop-2 的ADC，將Trop-2 的人源化單克隆抗體RS7和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38 通過(guò)共價(jià)鍵連接而成。通過(guò)靶向Trop-2，sacituzumab govitecan可更有效地將細(xì)胞毒劑SN-38導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，與拓?fù)洚悩?gòu)酶1-DNA復(fù)合物結(jié)合，防止DNA 單鏈斷裂修復(fù)，引起DNA 雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致S 期細(xì)胞死亡。除了SN-38 的直接細(xì)胞毒性外，sacituzumab govitecan 還引起抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用［13］，從而產(chǎn)生更大的抗腫瘤作用。另外，sacituzumab govitecan 治療的腹瀉發(fā)生率低于伊立替康，其可更有選擇性地輸送到癌細(xì)胞，緩慢釋放出SN-38，到達(dá)腸道的濃度較低，因此嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率也明顯降低。

一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)［14］顯示，sacituzumab govitecan在二線以上轉(zhuǎn)移性TNBC患者中具有較好的有效性和安全性，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為PR+CR+疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），時(shí)間＞6 個(gè)月時(shí)CBR 為46%，中位PFS 為6.0 個(gè)月，中位OS 為16.6 個(gè)月。41%患者出現(xiàn)3 級(jí)或更高的不良反應(yīng)，主要為中性粒細(xì)胞減少（39%），僅7%患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。因中性粒細(xì)胞減少，約三分之一患者用藥減量，有3例患者由于不良事件（皮疹/黏膜炎、輸液反應(yīng)和疲勞）而停止治療。其他常見(jiàn)的不良事件包括惡心、腹瀉、貧血、嘔吐、疲勞、脫發(fā)、便秘、皮疹、腹痛和白細(xì)胞減少。sacituzumab govitecan對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC有較好療效和耐受性，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期，免疫系統(tǒng)可識(shí)別并消除腫瘤細(xì)胞。T 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和激活是免疫原性癌細(xì)胞死亡的關(guān)鍵。癌細(xì)胞有多種機(jī)制來(lái)逃避免疫性細(xì)胞死亡，如程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表達(dá)，其與程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）結(jié)合時(shí)，可導(dǎo)致T細(xì)胞抑制［15］。

在TNBC 患者中，約20%TNBC 表達(dá)PD-L1，PDL1 主要在腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中表達(dá)，而不是癌細(xì)胞［16］，能抑制免疫抗癌作用［17］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷參與細(xì)胞毒性T 效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)的抑制因子PD-1/PD-L1 軸，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗癌活性［18］。針對(duì)TNBC 的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的試驗(yàn)均在進(jìn)行中，發(fā)現(xiàn)療效明確的目前只有atezolizumab。atezolizumab 選擇性靶向作用于PD-L1，阻止PD-1和B7-1相互作用，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的抑制。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)［19］評(píng)估atezolizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC 的療效和安全性，902 例患者隨機(jī)平均分至atezolizumab+白蛋白紫杉醇試驗(yàn)組和安慰劑+白蛋白紫杉醇對(duì)照組，兩組的中位PFS 分別為7.2 個(gè)月和5.5 個(gè)月（P=0.002）；而在PD-L1 陽(yáng)性的患者中兩組的中位PFS 分別為7.5 個(gè)月和5.0 個(gè)月（P＜0.001）。在意向治療人群（intent to treat，ITT）分析中，兩組的中位OS 分別為21.3 個(gè)月和17.6 個(gè)月（P=0.08），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Kaplan-Meier 分析顯示，在PD-L1 陽(yáng)性的患者中，兩組的中位OS 分別為25.0個(gè)月和15.5 個(gè)月，增加了9.5 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在ITT 分析中，兩組的ORR 分別為56%和46%，CR分別為7%和2%；在PD-L1陽(yáng)性的患者中兩組的ORR 分別為59%和43%，CR 分別為10%和1%。無(wú)論是ORR還是CR，試驗(yàn)組均明顯高于對(duì)照組。兩組的不良反應(yīng)均以脫發(fā)最為常見(jiàn)，兩組的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為48.7%和42.2%，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)性病變、疲勞和貧血。試驗(yàn)組中的3/4 級(jí)周?chē)窠?jīng)性病變發(fā)生率為5.5%，高于對(duì)照組的2.7%。試驗(yàn)組的嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生率為22.8%，對(duì)照組為18.3%。atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇，一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC 患者顯著提高了PFS 以及PD-L1 陽(yáng)性患者的OS，同時(shí)也提高了ORR，僅不良反應(yīng)程度略有增加。atezolizumab 作為PD-L1 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC 的治療獲得了FDA加速批準(zhǔn)。

4 AR拮抗劑

在TNBC患者中AR表達(dá)率為10%～50%［20］。AR表達(dá)的TNBC 細(xì)胞系和體內(nèi)模型［21］已證明，激活A(yù)R可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而拮抗AR 可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。常見(jiàn)的AR 拮抗劑有比卡魯胺（bicalutamide）和恩雜魯胺（enzalutamide）等。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［22］顯示，bicalutamide 用于治療晚期AR 陽(yáng)性、ER/PR 陰性乳腺癌患者。在424例ER/PR 陰性晚期乳腺癌患者中，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)出12%患者的AR 表達(dá)陽(yáng)性（核染色比例＞10%），使用bicalutamide 時(shí)間＞6 個(gè)月的CBR 為19%，中位PFS 為12 周。bicalutamide 治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的4/5 級(jí)不良反應(yīng)。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［23］顯示，使用enzalutamide治療AR陽(yáng)性晚期TNBC 患者，對(duì)于ITT 人群，16 周時(shí)CBR 為25%，中位PFS 為2.9 個(gè)月，中位OS 為12.7 個(gè)月。對(duì)于AR 表達(dá)（核染色比例≥10%）患者，16 周時(shí)CBR 為33%，中位PFS為3.3個(gè)月，中位OS為17.6個(gè)月。疲勞是唯一與治療相關(guān)的3 級(jí)或更高的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%。以上可以看出，AR陽(yáng)性的TNBC從AR受體拮抗劑中獲益。

5 抗血管生成藥物

TNBC 可表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。VEGF 和VEGFR 是細(xì)胞侵襲、遷移、血管通透性和血管形成的強(qiáng)有力的誘導(dǎo)因素。在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于非腫瘤細(xì)胞［24］，抗VEGF 或抗VEGFR 可抑制腫瘤新生血管生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

抗VEGF 的靶向藥物主要代表是貝伐單抗。貝伐單抗是一種抗VEGF 的單克隆抗體，于2007年首次在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行研究，既往的臨床試驗(yàn)［25-27］顯示PFS 有所改善，但OS 無(wú)改善。一項(xiàng)Meta分析［28］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性TNBC 患者，使用化療聯(lián)合貝伐單抗與單純化療比較，中位PFS 分別為8.1 個(gè)月和5.4 個(gè)月，中位OS 分別為18.9 個(gè)月和17.5 個(gè)月，1年OS 率為71%和65%。說(shuō)明貝伐單抗對(duì)于轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的PFS 有改善，但對(duì)OS 無(wú)改善。對(duì)于早期TNBC 行術(shù)后輔助治療發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗并無(wú)明顯效果［29］。

另外其他的抗血管生成藥物在臨床上亦有使用，如抗VEGFR 的口服靶向藥物阿帕替尼用于多線治療后的轉(zhuǎn)移性TNBC，雖有回顧性研究數(shù)據(jù)［30］，但還缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，除上述藥物外，還有一些靶向藥物也在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括PI3K 抑制劑、EGFR 抑制劑等，豐富了TNBC 的治療模式。目前，多數(shù)靶向藥物的療效尚未達(dá)到預(yù)期，雖PFS獲得改善，但OS卻無(wú)明顯的延長(zhǎng)，可能與后續(xù)治療過(guò)程中不同的治療方式有關(guān)，有待更加深入的研究。