宋亞男 綜述 郭向陽
(北京大學第三醫(yī)院麻醉科,北京 100191)
隨著全球人口期望壽命的延長和外科手術安全性的提高,老年患者對手術的需要量不斷增長。譫妄是老年患者術后常見并發(fā)癥之一,導致住院時間延長,醫(yī)療費用增加,康復延遲,認知功能和軀體功能降低,甚至病死率增加。睡眠對于維持人體正常的生理、心理、精神健康至關重要,而術后睡眠障礙在大手術、老年患者中非常普遍,會給腦功能帶來危害,增加術后譫妄的發(fā)生。褪黑素是人體重要的神經(jīng)內分泌激素,其主要生理功能是通過外界的光信息向機體傳達晝夜節(jié)律信息,用于機體睡眠覺醒節(jié)律、機體中心溫度、糖代謝等生物節(jié)律的調控,是機體生物鐘的內源性同步因子。褪黑素參與機體睡眠節(jié)律及認知功能調節(jié)過程,并可能在麻醉手術后生物節(jié)律紊亂及圍術期認知功能障礙中起關鍵作用。本文對褪黑素晝夜節(jié)律紊亂對圍術期認知功能障礙影響的研究進展進行綜述,旨在加強對圍術期認知功能障礙的認識,探究其發(fā)生機制,更好地加速患者康復[1,2]。
圍術期神經(jīng)認知障礙(perioperative neurocognitive disorders,PND)包括術前已存在的認知功能改變、術后譫妄(postoperative delirium,POD)(術后7天內)、術后神經(jīng)認知恢復延遲和術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)(術后30天~12個月出現(xiàn))[3,4]。其中術后譫妄是一種急性短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,以意識水平紊亂、注意力損害、認知功能改變、精神運動障礙和睡眠-覺醒周期紊亂等為特征。譫妄發(fā)生機制仍不清楚,是多種因素綜合作用的結果,涉及到神經(jīng)遞質、應激反應、炎癥反應及生物節(jié)律等學說[5,6]。近年來,圍術期生物節(jié)律改變、松果體分泌的褪黑素晝夜節(jié)律異常引起的睡眠-覺醒周期紊亂,及其與術后譫妄的關系逐漸引起關注,成為研究的熱點[7]。譫妄影響術后生活質量,與病死率增加、住院時間延長和醫(yī)療費用增加有關[8]。深入探究術后譫妄的發(fā)病機制,對預防術后譫妄的發(fā)生,加速康復,有積極的理論價值及社會意義[1,2]。
褪黑素(melatonin,Mel)是松果體合成并分泌的具有神經(jīng)內分泌作用的激素,又稱松果體素[9,10]。褪黑素具有脂溶性,70%與白蛋白結合,主要在肝內降解,在微粒體羥化酶的作用下生成6-羥基褪黑素,結合硫酸根或葡萄糖醛酸,最終形成6-羥基硫酸褪黑素(6-sulphatoxymelatonin,6-SMT)從尿中排出[11]。褪黑素的分泌量與年齡有關,3~6歲分泌達到最高峰,大約每10年衰減10%~15%,這種衰減被認為是腦老化的標志[12]。褪黑素分泌具有晝夜節(jié)律性變化,白天分泌受抑制,夜間的分泌遠高于白天,凌晨(2~4時)為分泌高峰,而后逐漸減少,至午間降到最低[10]。褪黑素具有抗氧自由基、抗腫瘤、調節(jié)人體生物節(jié)律、神經(jīng)內分泌和免疫功能等作用[13,14]。
生物節(jié)律是指人體生命活動的內在周期性節(jié)律,包括睡眠-覺醒周期、激素分泌節(jié)律、體溫節(jié)律、糖類代謝等。晝夜節(jié)律是指生物節(jié)律隨著約24小時周期而變化的過程。晝夜節(jié)律紊亂常表現(xiàn)為睡眠-覺醒周期失調,其臨床特征是睡眠和覺醒不能與社會活動所要求的睡眠、覺醒周期相同步。褪黑素通過外界的光信息向機體傳達關于晝夜節(jié)律的信息,啟動機體神經(jīng)激素和內分泌激素的合成和分泌,使它們的內源性生物節(jié)律與環(huán)境周期同步,在機體睡眠-覺醒節(jié)律、認知及學習記憶等生命活動中起重要調節(jié)作用[15,16]。褪黑素與下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)廣泛分布的高親和性G蛋白偶聯(lián)受體MT1和MT2結合,通過受體后機制調控SCN的沖動和發(fā)放頻率,從而參與睡眠時相的調節(jié),其中MT1抑制神經(jīng)元活動,調節(jié)睡眠,MT2主要誘導相位的轉變,具有調節(jié)晝夜節(jié)律的作用[15]。
睡眠按電生理特性分為2個時相,即快動眼(rapid eye movement,REM)和非快動眼(non-rapid eye movement,NREM),其中NREM分為N1期、N2期、N3期。在整個睡眠周期里,REM睡眠與認知模式和情感反應有關,NREM睡眠與體力和腦功能恢復有關[17]。隨著年齡增長,大腦處于逐步老化狀態(tài),睡眠結構也發(fā)生改變,包括總睡眠時長和睡眠效率下降、睡眠片段化以及REM睡眠和慢波睡眠減少等,且睡眠障礙發(fā)生率顯著增加。圍術期因手術應激、麻醉藥物、炎癥及免疫反應等因素會引起不同程度的睡眠-覺醒調節(jié)系統(tǒng)和晝夜節(jié)律系統(tǒng)受累,表現(xiàn)為多發(fā)性的短暫覺醒、NREM減少、REM初始抑制后反跳性增加以及睡眠節(jié)律紊亂,即睡眠結構和睡眠質量都發(fā)生損害,可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[18]。
術后譫妄的典型特征之一是睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律紊亂,褪黑素相關通路可能與術后譫妄存在一定的相關性[14]。此外,老年人更容易因視交叉上核變性而引起睡眠障礙,從而導致術后血褪黑素水平降低,這可能是導致睡眠-覺醒周期紊亂和老年患者譫妄風險增加的原因[14]。睡眠-覺醒周期和褪黑素分泌缺乏同步性可以導致認知功能障礙,大量研究證實術后褪黑素分泌節(jié)律紊亂導致術后譫妄的發(fā)生[18,19]。
Leung等[20]對非心臟大手術患者自入院連續(xù)6天使用體動記錄儀監(jiān)測睡眠質量,結果表明,發(fā)生術后譫妄者(7例)術前夜間睡眠覺醒占總睡眠時間的比例顯著高于未發(fā)生術后譫妄者(43例)[(44±22)% vs.(21±20)%,P=0.012]。Yoshitaka等[21]觀察40例重癥監(jiān)護室的患者,發(fā)生術后譫妄者(13例)術后1 h褪黑素水平明顯低于未發(fā)生術后譫妄者(P=0.036),提示血褪黑素水平可預測術后譫妄的發(fā)生。研究[22~24]表明,不論手術大小,術后血褪黑素及尿褪黑素代謝物6-SMT節(jié)律均被擾亂,表現(xiàn)為白天分泌量增加,夜間/白天分泌量比值下降。Wu等[25]對95例非心臟大手術患者于術后1天和術后1周進行神經(jīng)心理評估,采集術日及術后第1、2、7天晨尿標本,結果顯示尿6-SMT波動組(尿6-SMT水平較術前基線升高或下降2倍及以上)術后認知功能障礙發(fā)生率(21/39)顯著高于對照組(9/56)(P<0.01),提示6-SMT有助于預測早期術后認知功能障礙的發(fā)生。
褪黑素在圍術期應用,通過改善晝夜節(jié)律紊亂,降低圍術期神經(jīng)認知障礙發(fā)生率,對于老年人更為顯著[26]。由于褪黑素有較好的藥物安全性,有關褪黑素及其受體激動劑防治圍術期神經(jīng)認知障礙的研究逐年增多[27]。褪黑素是人自然產(chǎn)生的,不僅能縮短睡眠潛伏期,延長睡眠時間,且對睡眠周期沒有明顯影響,更有利于恢復正常的晝夜節(jié)律和保證良好的睡眠質量,從而具有改善術后認知功能的潛力[28]。
然而,2項高質量的多中心隨機雙盲對照試驗得出不一致的結論:Hatta等[29]的研究包括67例內科老年重癥患者,與對照組相比,褪黑素受體激動劑雷美替胺8 mg/d連續(xù)口服7天,可有效降低譫妄的發(fā)生率[3%(1/33) vs. 32%(11/34),P=0.003]。de Jonghe等[30]的研究包括378例髖部骨折的老年患者,自入院后連續(xù)5天夜間給予褪黑素3 mg或安慰劑預處理,入院后1~2天接受手術,結果顯示,與對照組相比,褪黑素組入院后8天內譫妄的發(fā)生率并無差異[25.5%(49/192) vs. 29.6%(55/186),95%CI:-0.05~13.1]。Chen等[31]的meta分析包括4個隨機對照研究669例老年患者,與對照組比較,褪黑素組降低譫妄發(fā)生率(RR=0.41,95%CI:0.15~1.13,P<0.05);在內科老年患者的亞組分析中,補充褪黑素可使譫妄發(fā)生率降低75%(RR=0.25,95%CI:0.07~0.88,P=0.03),但不存在睡眠-覺醒障礙(RR=1.24,95%CI:0.51~3.00,P=0.64)。該研究認為外源性褪黑素預處理對譫妄有預防作用。但目前還沒有足夠的證據(jù)支持褪黑素是通過調節(jié)睡眠-覺醒周期來預防術后譫妄的假說,有必要進行臨床大樣本觀察。
睡眠對于維持人體正常的生理、心理及精神健康至關重要,而術后睡眠障礙在老年患者、大手術中非常普遍,會給腦功能帶來危害,增加術后譫妄的發(fā)生率。褪黑素分泌節(jié)律變化參與機體睡眠-覺醒節(jié)律及認知功能調節(jié)過程,并可能對麻醉手術后睡眠紊亂及術后譫妄起關鍵作用。但褪黑素影響腦功能的內在信號通路仍需進一步研究。外源性補充褪黑素,重建褪黑素生物節(jié)律,對圍術期神經(jīng)功能障礙有一定防治作用,但仍需進一步的臨床大樣本研究;此外,其給藥方式、給藥劑量、遠期效果及毒副作用尚需進一步觀察。