趙綠翠，奚 鑫，柏占鋒，劉松青，杜 倩

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 ＜捷爾醫(yī)院 ＞，重慶 401120）

伏立康唑是新一代三唑類廣譜抗真菌藥物，抗菌作用強(qiáng)，是侵襲性真菌感染的首選治療藥物。其主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝，藥物相互作用多，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多，即使按藥品說明書推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，也可能導(dǎo)致藥效不足或發(fā)生藥物毒性反應(yīng)[1]。一般認(rèn)為，CYP2C19基因多態(tài)性、治療藥物監(jiān)測（TDM）指標(biāo)可作為判斷患者對伏立康唑產(chǎn)生藥物反應(yīng)或調(diào)整伏立康唑給藥劑量的依據(jù)，但伏立康唑?qū)εR床部分患者的療效或毒性仍不能通過基因多態(tài)性或TDM解釋。現(xiàn)通過對老年肺部真菌感染患者使用伏立康唑后導(dǎo)致視覺和精神障礙的臨床資料進(jìn)行分析，探討伏立康唑血藥濃度、基因多態(tài)性及個(gè)體差異等因素與發(fā)生藥品不良反應(yīng)的關(guān)系。

1 臨床資料

患者，男，83歲。因咳嗽、咳痰 10年，氣促 3年，加重2 d，于2017年12月31日入院。既往有肺結(jié)核病史31年，已治愈，2型糖尿病史21年，血糖控制欠佳。本次入院時(shí)患者訴咳嗽、咯黃色膿痰，活動(dòng)后氣促明顯，伴畏寒、發(fā)熱、流涕等癥狀。入院后胸部CT檢查示：雙肺多發(fā)感染可能，雙側(cè)少量胸腔積液；縱隔多個(gè)小淋巴結(jié)顯現(xiàn)。感染指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 13.77 × 109／L，中性粒細(xì)胞百分比 94.2% ，C 反應(yīng)蛋白 76.59 mg／L，均異常。生化檢查：尿素氮 13.57 mmol／L，肌酐 251 μmol／L（估算肌酐清除率15 mL／min），均異常。其余大小便常規(guī)、肝功能、凝血功能指標(biāo)等檢查大致正常。診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期；2型糖尿?。宦阅I功能不全。

2 藥師參與藥物治療過程

入院后予以左氧氟沙星注射液0.6 g靜脈滴注，每日1次，同時(shí)給予霧化氣道管理、化痰、平喘及降糖等對癥治療。入院第4天，患者訴痰液黏稠，不易咳出，查降鈣素原為 41.24 ng／mL（偏高）。入院第 6 天復(fù)查 CT，與入院時(shí)對比左肺下葉實(shí)變范圍擴(kuò)大，右側(cè)胸腔積液基本吸收，其余變化不大。纖維支氣管鏡下可見氣道內(nèi)大量白色苔蘚狀物質(zhì)覆蓋氣道。直接觀察可見口腔黏膜處亦有白苔樣物質(zhì)覆蓋。綜合考慮，真菌感染可能性大，于入院第7天晚上加用伏立康唑。由于患者慢性腎功能不全，會(huì)診時(shí)臨床藥師認(rèn)為伏立康唑靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉堆積會(huì)進(jìn)一步造成腎臟損害，建議給予伏立康唑膠囊口服。結(jié)合藥品說明書推薦劑量與患者個(gè)體情況，建議首劑400 mg，之后改為200 mg，每12 h 1次。此后患者自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)。入院第9天早晨，患者出現(xiàn)視物模糊、重影，伴幻覺、失眠癥狀出現(xiàn)，自覺有“陌生人聊天”“墻上長草”“有人搬磚”等。眼科、神經(jīng)科會(huì)診排除眼部、精神疾病影響。第二次會(huì)診后臨床藥師考慮視覺、精神異常為伏立康唑所致可能性大，建議暫時(shí)停用，行CYP2C19基因多態(tài)性檢測與伏立康唑TDM。停藥1～3 d后患者視覺、精神癥狀減輕甚至消失?；蚨鄳B(tài)性檢測報(bào)告顯示為CYP2C19*1／*1型（正常代謝型），血藥濃度（給藥第3天、第5次給藥前的谷濃度）為 3.51 μg／mL。第 3次會(huì)診時(shí)臨床藥師建議減量使用伏立康唑，由于患者為鼻胃管進(jìn)食狀態(tài)，服藥困難，給藥方案調(diào)整為伏立康唑注射液100 mg靜脈滴注，每12 h 1次，同時(shí)加強(qiáng)抗細(xì)菌感染治療，根據(jù)肌酐清除率計(jì)算，將左氧氟沙星注射液調(diào)整為注射用頭孢哌酮舒巴坦1.5 g靜脈滴注，每8 h 1次。此后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生不良反應(yīng)。于入院第25天出院。

3 討論

3.1 伏立康唑致視覺、精神障礙的機(jī)制

伏立康唑致視覺、精神障礙等不良反應(yīng)與血藥濃度過高有關(guān)，可通過改變給藥方式（如由靜脈給藥調(diào)整為口服給藥）、降低劑量或停藥來改善相關(guān)表現(xiàn)[2]。據(jù)報(bào)道，約30%的患者應(yīng)用伏立康唑會(huì)出現(xiàn)視覺異常，如視力模糊、畏光等，視幻覺癥狀較常見[3]。法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫資料顯示，伏立康唑所致視覺異常一般出現(xiàn)在初始用藥1周內(nèi)[4]，不會(huì)破壞視網(wǎng)膜和視覺皮層，通?？赡妗＞裾系K也是伏立康唑?qū)е碌某Ｒ姴涣挤磻?yīng)，臨床表現(xiàn)以譫妄、幻視幻聽、情感亢奮多見，平均在用藥后（3±2）d出現(xiàn)，停藥后可迅速緩解。伏立康唑血藥谷濃度超過5.5 μg／mL與神經(jīng)系統(tǒng)不良事件之間存在顯著相關(guān)性[5]。但機(jī)制尚不清楚，認(rèn)為可能與伏立康唑能通過血腦屏障有關(guān)。本研究中患者既往無眼部、精神疾病史，相關(guān)科室會(huì)診亦排除疾病本身導(dǎo)致。結(jié)合伏立康唑的常見不良反應(yīng)及用藥時(shí)間與癥狀關(guān)系的相關(guān)性，臨床藥師判斷視覺、精神障礙與伏立康唑相關(guān)。

3.2 CYP2C19基因型與藥物相互作用

伏立康唑在體內(nèi)呈現(xiàn)非線性藥代動(dòng)力學(xué)模型，個(gè)體差異大。CYP2C19是其主要代謝酶。CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17這3個(gè)位點(diǎn)的突變是造成CYP2C19酶活性差異的主要因素。對于攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3突變的人群，其CYP2C19酶活性減弱，使伏立康唑代謝減慢，血藥濃度增加；而攜帶CYP2C19*17突變?nèi)巳?，CYP2C19酶活性增強(qiáng)，使伏立康唑血藥濃度大大降低。CYP2C19*1則為野生基因型[6-7]。CYP2C19的基因多態(tài)性可以解釋伏立康唑個(gè)體差異的30% ～50%[8]。本例患者經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性檢測，其為*1／*1野生型，因此，基因多態(tài)性不是導(dǎo)致本病例不良反應(yīng)的原因。

在患者的聯(lián)用藥物中，無顯著經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物。伏立康唑在法國上市4年后，法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫調(diào)查，發(fā)現(xiàn)42例視覺障礙患者中有14例合并使用了氟喹諾酮類藥物，表明聯(lián)用氟喹諾酮類藥物可能更易導(dǎo)致伏立康唑視幻覺不良反應(yīng)[4]。因此臨床藥師推斷，合并使用左氧氟沙星注射液可能是導(dǎo)致視覺、精神障礙的原因之一。

3.3 血藥濃度與伏立康唑藥效／毒性

由于伏立康唑飽和代謝的原因，其呈現(xiàn)個(gè)體差異巨大的非線性藥代動(dòng)力學(xué)模型，當(dāng)伏立康唑劑量增加50%時(shí)，其谷濃度上升 0.4～7.7倍[9]，因此應(yīng)根據(jù) TDM調(diào)整伏立康唑的劑量[10]。一般來說，TDM的采血點(diǎn)為藥物濃度達(dá)到平臺(tái)期時(shí)的谷濃度，即服藥后的5～6個(gè)半衰期。據(jù)伏立康唑片說明書，口服200 mg伏立康唑的半衰期約為6 h。但呈劑量依賴性，在常規(guī)TDM采血點(diǎn)，難以識(shí)別伏立康唑血藥濃度是否達(dá)到平臺(tái)期，國外許多機(jī)構(gòu)在使用伏立康唑5～7 d后測定其血藥谷濃度，重癥患者也可早期測血藥濃度，以分析伏立康唑是否達(dá)到有效治療濃度[11]。目前仍無國際共識(shí)來指導(dǎo)伏立康唑的TDM范圍，對于伏立康唑的血藥濃度目標(biāo)范圍仍有一定爭議。1～6 μg／mL 或 2～6 μg／mL 的目標(biāo)范圍相對合理[11-12]。

按上述報(bào)道，本例患者的血藥濃度值應(yīng)為較安全且有效的谷濃度值。但仍發(fā)生了與血藥濃度過高相關(guān)的視覺、精神障礙，可能與患者的個(gè)體因素（老齡化）或本身對藥物的反應(yīng)差異有關(guān)，也可能與給藥時(shí)采取打開膠囊直接胃管投藥導(dǎo)致血藥濃度峰值過高有關(guān)。

3.4 伏立康唑用藥分析

患者為老年男性，既往慢性阻塞性肺疾病病與糖尿病病史，且一直血糖控制欠佳，慢性腎功能不全，具有多個(gè)真菌感染的高危因素。入院后給予廣譜抗菌藥物治療后，肺部感染病灶有新增、有吸收，纖維支氣管鏡下可見大量白苔樣物質(zhì)，盡管無細(xì)菌培養(yǎng)、病理支持，仍可臨床診斷為真菌感染，給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，且療程較長，即使中途因不良反應(yīng)而停藥，也應(yīng)在不良反應(yīng)癥狀緩解后繼續(xù)給予抗真菌治療。

伏立康唑說明書中提示，老年患者應(yīng)用本藥品時(shí)不需要調(diào)整劑量，中重度腎功能不全（肌酐清除率低于50 mL／min）患者僅在利大于弊的情況下使用靜脈制劑，否則宜選用口服給藥，不需要調(diào)整劑量，即給予患者正常劑量即可。然而，戴志初等[13]的研究結(jié)果表明，老年患者因肝臟清除能力下降，更易導(dǎo)致藥源性精神障礙；對于應(yīng)用伏立康唑的患者，年齡及每日單位體質(zhì)量藥物維持劑量是出現(xiàn)精神障礙的危險(xiǎn)因素。高齡患者按常規(guī)應(yīng)用伏立康唑粉劑、片劑時(shí)，應(yīng)警惕出現(xiàn)精神障礙，應(yīng)給予更多關(guān)注?？蛇m當(dāng)減少每日單位體質(zhì)量藥物維持劑量或延長給藥時(shí)間間隔，可減少精神障礙的發(fā)生。一旦出現(xiàn)精神障礙應(yīng)立即停藥。

本例患者具有老齡化、聯(lián)用氟喹諾酮類藥物等高危因素。多數(shù)伏立康唑不良事件的發(fā)生往往與藥物濃度較高相關(guān)，停藥后不良事件相應(yīng)癥狀一般會(huì)消失[14]，因此出現(xiàn)不良反應(yīng)后，臨床藥師建議其立即停藥，待癥狀好轉(zhuǎn)之后擬根據(jù)其基因型與血藥濃度結(jié)果制訂治療方案，但其基因多態(tài)性與血藥濃度均在正常范圍內(nèi)。由于視覺、精神障礙均與血藥濃度有關(guān)，因此本例患者在不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)后仍建議將伏立康唑減量，繼續(xù)服用。

患者當(dāng)時(shí)為鼻胃管給藥，有可能打開膠囊后給藥，導(dǎo)致血藥濃度峰值過高而產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此權(quán)衡利弊，改為靜脈給藥。伏立康唑靜脈制劑與口服制劑的轉(zhuǎn)化，300 mg口服劑量與靜脈注射4 mg／kg相等，而200 mg口服劑量與靜脈注射3 mg／kg相等[11]。本例患者維持劑量為口服伏立康唑膠囊200 mg，每日2次，相當(dāng)于靜脈注射3 mg／kg，將其血藥濃度降低，臨床藥師認(rèn)為可調(diào)整為每次2 mg／kg給藥，即伏立康唑注射液100 mg靜脈滴注，并密切監(jiān)測肝腎功能，觀察臨床癥狀變化與可能的不良反應(yīng)癥狀。此后，患者感染癥狀好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

本例患者為老年男性，口服伏立康唑膠囊后第3天出現(xiàn)視覺、精神障礙，停藥后不良反應(yīng)癥狀消失。CYP2C19基因多態(tài)性與TDM結(jié)果均提示患者屬正常代謝且血藥濃度在安全范圍。患者出現(xiàn)視覺、精神障礙可能與其老齡化、聯(lián)用氟喹諾酮類藥物有關(guān)。本次分析結(jié)果顯示，伏立康唑個(gè)體差異較大，CYP2C19野生型、TDM血藥濃度正常的老齡患者，按說明書推薦的劑量用藥，仍有血藥濃度過高導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，需加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，警惕不良事件的發(fā)生。參考文獻(xiàn)：

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