劉紅佶 李翔 汪偉 張秀清 朱新萍 袁銘悅 李祥玉 李華宏 楊鳳姣 王泰 田夢瑤

青光眼[1](glaucoma)是一類以RGCs及其軸突丟失為病理基礎(chǔ),特異性視神經(jīng)損害和視野缺損為特征的視神經(jīng)病變。是目前世界第一位不可逆性致盲眼病,其發(fā)病率和致盲率均在不斷上升。全球范圍內(nèi),40～80歲人群青光眼患病率為3.54%,2013年,全球40～80歲青光眼患者約6430萬,預(yù)計(jì)2020將增加到7600萬,而2040將增加到1億1180萬[2]。既往一直認(rèn)為青光眼的損害局限在眼部及視神經(jīng)。近年來,青光眼是全視路疾病,病變范圍自視網(wǎng)膜延伸到外側(cè)膝狀體(lateral geniculate nucleus,LGN)再至初級視皮質(zhì)(primary visual cortex,PVC)[3,4]這一觀點(diǎn)已被普遍接受。青光眼因其起病隱匿,故多數(shù)患者被確診青光眼時(shí)視野已嚴(yán)重缺損,且RGCs及視神經(jīng)已發(fā)生嚴(yán)重不可逆的損害。再者,青光眼病因復(fù)雜,雖其治療方法較多,但主要可歸納為降眼壓及保護(hù)視神經(jīng)兩大類,且部分患者在眼壓已降至靶眼壓水平并及時(shí)應(yīng)用視神經(jīng)保護(hù)劑時(shí),治療效果仍欠佳。研究表明“中樞視覺通路”損害先于眼球局部損害,故通過對“中樞視覺通路”損害機(jī)制及相關(guān)診斷的不斷探索,一方面,我們能更早發(fā)現(xiàn)、并及時(shí)治療青光眼,另一方面,我們也許能尋找更有效的青光眼治療手段。本文就青光眼“中樞視覺通路”損害的機(jī)制及相關(guān)診斷技術(shù)展開綜述。

1 青光眼中樞視覺通路損害機(jī)制的探索

1.1 跨神經(jīng)元變性

近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病與青光眼發(fā)病密切相關(guān)。Kamantigue等[5]通過一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究對38例帕金森病患者及49例阿爾茨海默病患者進(jìn)行視野及眼底視盤等的檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕金森病患者與阿爾茨海默病患者存在青光眼性杯盤比(cup/disc,C/D)增大及明顯的視神經(jīng)損害,且其青光眼患病率(23.7%)較正常人(6.5%)明顯增加。Bayer等[6]也同樣發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默氏有24.5%患者存在C/D≥0.8或青光眼樣視野缺損,明顯高于正常對照組(6.5%)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),青光眼與帕金森、阿爾茨海默氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有相同的發(fā)病機(jī)制,即“跨突觸或跨神經(jīng)元變性”[7,8]。即一組神經(jīng)元受損后,其病變不僅局限于受損神經(jīng)元部位,在其通路的遠(yuǎn)端,另一組與之突觸聯(lián)系的神經(jīng)元接受傳入沖動也隨之減少,進(jìn)而活性降低,亦出現(xiàn)退行性改變。跨神經(jīng)元變性分為順行性及逆行性兩種(順行性:失去傳入神經(jīng)支配而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡;逆行性:由于喪失神經(jīng)元支配的靶組織而使神經(jīng)元發(fā)生逆向變性或死亡),即突觸前及突觸后兩組神經(jīng)元的損害是可相互影響,互為因果。對于青光眼,則表現(xiàn)為RGCs的受損可引起視覺傳入沖動減少,從而導(dǎo)致視覺通路遠(yuǎn)端LGN、PVC神經(jīng)元的廢用性萎縮、變性[9]。Chen等[10]用MRI對已確診為青光眼RGCs受損的患者分析,發(fā)現(xiàn)青光眼患者大腦多數(shù)區(qū)域灰質(zhì)體積均較正常對照組組顯著減小,如雙側(cè)舌回、距狀回、中央后回、右側(cè)楔葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)中央旁小葉等。Borges等[11]發(fā)現(xiàn)青光眼組患者RGCs受損時(shí),其PVC接受眼部任務(wù)刺激的信號較正常組明顯減低。有學(xué)者[12,13]用DTI對POAG患者檢測發(fā)現(xiàn)其PVC面積和體積均明顯萎縮,灰質(zhì)變薄,腦回變淺。其RGCs通路遠(yuǎn)端的損害不僅發(fā)生于與之相對應(yīng)的PVC,Dekeyster等[14]在CD-1大鼠高眼壓模型中發(fā)現(xiàn),與視網(wǎng)膜投射相對應(yīng)的對側(cè)視皮質(zhì)V1和V2區(qū)活動較對照組明顯減弱。以上為跨突觸或跨神經(jīng)元變性的順行性改變,而對于其逆行性改變,一項(xiàng)關(guān)于青光眼食蟹獼猴模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),若跨突觸變性發(fā)生在LGN和V1,則會相應(yīng)地引起IOP升高和視神經(jīng)損傷[15],Arthur等[16]報(bào)道了在貓科動物的視神經(jīng)損傷模型中,直接注射腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)于PVC處,其RGCs存活率較于玻璃體注射BDNF顯著增加。可見,這可能與青光眼性中樞視覺通路的損害造成順向及逆向軸漿流轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙,由此引起供應(yīng)RGCs營養(yǎng)的各類神經(jīng)營養(yǎng)因子減少,而導(dǎo)致RGCs凋亡。以上均表明青光眼中樞視覺通路損害與跨神經(jīng)元變性雙向機(jī)制密切相關(guān)。

1.2 血流灌注量、血流速度、血管調(diào)節(jié)及其反應(yīng)性

中樞視覺系統(tǒng)的血液供應(yīng)主要來自頸內(nèi)動脈(ICA)的分支,即眼動脈(OA)、脈絡(luò)膜前動脈、大腦前動脈(ACA)和大腦中動脈(MCA)。OA及其分支是眼眶組織的唯一血液供應(yīng)來源,且OA還是視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)乳頭的主要血液供應(yīng)來源。ACA從視交叉上經(jīng)過到大腦半球內(nèi)側(cè)面,而MCA給每個半球整個橫側(cè)面供應(yīng)血液。脈絡(luò)膜前動脈運(yùn)行于視束的后方,并供給視束、LGN和視放射血液。外側(cè)額葉和枕葉血液主要由椎基底動脈發(fā)出的大腦后動脈供應(yīng)。因此,以上各血管的血流動力學(xué)改變均能影響視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)乳頭的血供狀態(tài)。有研究認(rèn)為[17]青光眼在一定意義上可認(rèn)為是慢性缺血性視神經(jīng)病。其中,血流的調(diào)節(jié)異常、灌注不足導(dǎo)致的缺血缺氧,便是POAG神經(jīng)元損傷的機(jī)制之一[18]。多普勒成像表明[19]POAG、剝脫性青光眼、正常眼壓青光眼患者的OA和大腦后動脈(PCA)血流阻力增加,血液流速減慢及腦血流量下降與視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram,ERG)振幅下降及視野的缺損呈正相關(guān)。另外,有學(xué)者[20]對15例POAG進(jìn)行TCD檢測發(fā)現(xiàn),POAG患者M(jìn)CA血流的平均速度及收縮期峰值均較正常對照組明顯降低,并表現(xiàn)出MCA對高氧的無反應(yīng)性,且MCA血流平均速率與患者中心視野缺損、ERG振幅、對比敏感度、視銳度等密切相關(guān)。Duncan 等[21]發(fā)現(xiàn)青光眼患者PVC腹側(cè)和背側(cè)血流灌注的差異與視野上方及下方缺損的差異顯著相關(guān),中樞視覺通路血流灌注量的減少可能成為青光眼后視路損傷的標(biāo)志之一。研究發(fā)現(xiàn)[22]POAG患者PVC BOLD信號下降與PVC局部血流灌注減少,體積變小等解剖因素有關(guān),另外,其血管功能也會受到角質(zhì)細(xì)胞的增生的影響。以上表明,支配中樞視覺通路的血流灌注量下降、血流速度減慢、血管的調(diào)節(jié)及其反應(yīng)性異常,均會導(dǎo)致青光眼患者中樞視覺通路的損害。

1.3 神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

中樞視覺通路的正常功能運(yùn)行,細(xì)胞色素氧化酶是線粒體呼吸鏈的終端酶,在線粒體有氧供能中起關(guān)鍵作用,被稱為神經(jīng)元內(nèi)源性代謝標(biāo)志,其活性與神經(jīng)元活性呈正相關(guān)。Wang H等[23]均在多種青光眼動物模型中發(fā)現(xiàn)LGN及PVC中神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)含量減少,細(xì)胞因子及受體的調(diào)控、細(xì)胞色素氧化酶活性明顯降低,這提示在青光眼中樞視覺通路損害過程中由多種因子參與。Krauspe等[24]在對高眼壓大鼠視皮層的MRS研究中發(fā)現(xiàn),視皮質(zhì)中膽堿含量顯著降低,谷氨酸鹽含量明顯升高。氨酸興奮性毒性是許多中樞變性性疾病的病因之一,Masuda等[25]研究發(fā)現(xiàn)阻斷N甲基D天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體可有效保護(hù)青光眼引起的恒河猴RGCs和LGN損害。Zhang等[26]對臨床青光眼患者 LGN 距狀裂及紋狀皮層進(jìn)行MRS分析,發(fā)現(xiàn)其N-乙酰天門冬氨酸(nacetylaspartateand,NAA)及膽堿的相對含量較正常組降低。但Boucard等[27]研究則顯示青光眼患者視皮層NAA及膽堿含量與正常人相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與青光眼不同疾病時(shí)期的視覺中樞物質(zhì)代謝差異相關(guān)。此外,Ren等[28]研究發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力和成分的改變也可能與青光眼視神經(jīng)病變發(fā)生有關(guān)。Wang X等[29]發(fā)現(xiàn)LGN部分神經(jīng)元中早期基因c-Fos,c-Jun的誘導(dǎo)表達(dá),可導(dǎo)致LGN神經(jīng)元凋亡。

2 青光眼中樞損害相關(guān)診斷技術(shù)

隨著青光眼視中樞損害診斷技術(shù)的不斷發(fā)展,我們能在青光眼發(fā)病早期診斷并干預(yù)青光眼的病程進(jìn)展。其中,關(guān)于青光眼中樞損害相關(guān)診斷技術(shù)主要包括以下幾方面：

3.0T MRI較常規(guī)MRI掃描序列更簡化,檢查時(shí)間更短,獲得診斷價(jià)值圖像質(zhì)量更高。Dai等[30]和Chen等[31]相繼采用3.0T MRI發(fā)現(xiàn)青光眼患者LGN高度降低、體積萎縮,且與青光眼臨床分期、C/D以及RNFL存在相關(guān)性,并指出LGN高度較體積更為敏感,可作為新的影像學(xué)檢查指標(biāo)判斷青光眼在LGN的受損程度。目前,北京同仁眼科中心、影像中心合作進(jìn)行了一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的橫斷面,已探索出利用3.0T MRI對POAG患者的靜息態(tài)腦功能進(jìn)行評估方法完整的操作規(guī)范。為POAG發(fā)病機(jī)制、早期診斷研究提供了有價(jià)值的參考[32]。

MRS是在MRI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型影像學(xué)分析診斷方法,是目前臨床上少有可客觀、無損傷的研究人體器官組織代謝、生化改變及化合物定量分析的方法,MRS可檢測到腦內(nèi)多種代謝物的變化,如NAA、膽堿類化合物、總肌酸、乳酸和脂肪、肌醇等。MRS已應(yīng)用于缺血性腦卒中、阿爾茨海默病、顳葉癲癇等疾病的實(shí)驗(yàn)及臨床研究中[33-35]。Chan等[36]利用MRS技術(shù)發(fā)現(xiàn)在慢性青光眼小鼠視皮質(zhì)代謝物中膽堿/肌酸比值明顯低于正常對照組,認(rèn)為MRS具有用于青光眼發(fā)病機(jī)制研究的潛力,MRS分析皮質(zhì)中膽堿/肌酸比值可作為青光眼中樞損害的判斷指標(biāo)。陳秀玉等[37]研究證實(shí)青光眼組視放射及視中樞均出現(xiàn)NAA與肌酸比值顯著性下降,MRS較MRI檢查更敏感,能發(fā)現(xiàn)在MRI上表現(xiàn)正常的中樞視覺通路損傷的代謝物改變,有潛力成為早期診斷人類青光眼的一種無創(chuàng)性指標(biāo)。

DTI是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法,是唯一能在活體顯示視路白質(zhì)纖維的解剖及其病理改變的一種MRI的特殊形式。鄭亞潔等[38]研究表明DTI技術(shù)可精確定位視路各部分纖維微小的形態(tài)及功能損害,明確POAG視路神經(jīng)纖維損害的時(shí)間窗口及進(jìn)展特點(diǎn),不但為臨床青光眼的早期診斷提供幫助,也為視神經(jīng)保護(hù)藥物的應(yīng)用提供依據(jù)和評估方法。

BOLD-fMRI是利用腦活動區(qū)域局部血液中氧合血紅蛋白/去氧血紅蛋白的變化所引起的局部組織T2的改變,從而在T2加權(quán)像上反映出腦組織局部活動功能的一種MR成像技術(shù),較其它檢測方法,它能提供更高的空間和時(shí)間分辨率,目前它已成為研究腦功能的強(qiáng)有力手段。Wrrring等[39]研究發(fā)現(xiàn)BOLD-fMRI較常規(guī)MRI及方視覺電生理評價(jià)視路更加敏感。有學(xué)者[40]用fMRI檢測發(fā)現(xiàn)POAG的PVC信號改變與視野缺損圖像一致,并與OCT、HRT、GDx視盤參數(shù)相關(guān),認(rèn)為BOLD-fMRI可定量檢測青光眼PVC神經(jīng)元變性。

綜上,在青光眼的RGCs明顯喪失前,通過對青光眼中樞視覺通路損傷的觀察可早期診斷并及時(shí)干預(yù),防止青光眼進(jìn)一步損害。

3 總結(jié)及展望

既往,青光眼一直被單純的看作是眼局部病變。隨著研究的深入,學(xué)者們開始認(rèn)識到青光眼病變不僅限于眼球局部,而是從RGCs到中樞視覺通路廣泛區(qū)域發(fā)生損傷的一種神經(jīng)退變性疾病。且能通過中樞視覺通路損害更早發(fā)現(xiàn)青光眼損害。故我們應(yīng)秉持整體觀念,更深入、更全面地了解青光眼視功能損傷的機(jī)制,則中樞視覺通路保護(hù)及功能調(diào)節(jié)將會為青光眼的診斷和治療帶來新的突破。