胡詩浩 楊旭萍 劉佩芳 黃 寅▲

1.?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?570208；2.中國藥科大學，江蘇南京 210009；3.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150086

腦卒中（stroke）是一種常見的急性腦血管疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的最新統(tǒng)計，2016 年腦卒中排在全球十大死亡原因的第二位，僅次于缺血性心臟病[1]。就我國而言，2017 年全球疾病負擔研究（global burden of disease study，GBD）顯示，腦卒中是造成我國減壽年數(shù)（year of life loss，YLL）的首要原因[2-3]。腦卒中對人類的生命健康造成了巨大的威脅，不僅是由于疾病本身所具有的高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率和高死亡率特點，而且在疾病發(fā)生和發(fā)展的過程中，易出現(xiàn)并發(fā)癥。臨床統(tǒng)計顯示，腦卒中并發(fā)癥多且危險，包括肺炎、深靜脈血栓、應(yīng)激性潰瘍等，嚴重影響了患者的預后[4]。因此，有必要對并發(fā)癥發(fā)病機制、臨床診斷及防治方案開展深入研究，實現(xiàn)對其準確的預測診斷和有效的預防治療，以達到提高患者生存質(zhì)量的目的[5-6]。

1 概述

應(yīng)激性胃潰瘍，又被稱為Cushing 潰瘍，多為嚴重創(chuàng)傷、重度顱腦損傷等狀態(tài)下機體發(fā)生的應(yīng)激性病理變化[7-8]。腦卒中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍（stroke complicated with stress ulcer，SSU）常以胃黏膜的急性損傷形式出現(xiàn)，包括黏膜的糜爛、壞死、穿孔，繼而引發(fā)上消化道出血，對患者的日常進食、營養(yǎng)補充和功能恢復形成了較大的阻礙[9]。臨床上，腦卒中患者出現(xiàn)應(yīng)激性胃潰瘍的概率可達到30%，如不及時地進行止血處理，易出現(xiàn)頭暈、心率增快、血壓下降等癥狀，嚴重者出現(xiàn)失血性休克，加劇全身循環(huán)系統(tǒng)的衰竭，進而加重腦卒中的病情，甚至造成死亡，其病死率可達50%以上[10]，因此將其視為一種急危重病。

2 病理機制

現(xiàn)有研究認為，腦卒中誘發(fā)的潰瘍是一種應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的疾病。腦組織在受到一定強度的刺激作用下，機體產(chǎn)生應(yīng)激信號，由大腦傳遞到胃，主要通過兩條途徑，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（sympathetic-adrenal medullary system）和 下 丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitaryadrenal cortex axis），導致組織微環(huán)境的失衡，誘發(fā)生理功能狀態(tài)的變化，最終造成損傷的出現(xiàn)[11-12]。

2.1 胃酸分泌增多

胃液是胃內(nèi)分泌物的總稱，是胃組織發(fā)揮多種生理作用過程中的重要參與因子，包括消化分解、調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境酸堿平衡等[13]。胃酸分泌的增高是胃潰瘍病發(fā)的直接原因。腦卒中患者顱內(nèi)壓異常增高，副交感核和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到過度刺激，迷走神經(jīng)興奮，導致乙酰膽堿大量釋放，直接作用于黏膜壁細胞，刺激胃酸的分泌，影響胃蛋白酶活性[14-15]。文獻報道，建立大鼠腦缺血模型，4h 后測定胃蛋白酶活性。結(jié)果顯示，模型大鼠胃蛋白酶活性顯著降低，黏膜損傷嚴重[16]。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注大鼠血漿中的糖皮質(zhì)激素含量出現(xiàn)不同程度的升高，且隨著再灌注時間的延長，出現(xiàn)先升高后降低的變化趨勢[17-18]。應(yīng)激信號的傳導造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，交感神經(jīng)興奮且糖皮質(zhì)激素堆積，向下刺激胃泌素的分泌。胃泌素是一種主要由G 細胞分泌的胃腸激素，能夠促進壁細胞分泌胃酸，形成對黏膜的刺激作用[19]。

2.2 黏膜屏障功能削弱

腦組織嚴重損傷的應(yīng)激下，交感神經(jīng)興奮；循環(huán)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)濃度迅速升高，作用于胃腸道黏膜，致使黏膜的血管收縮痙攣，黏膜因此處于缺血缺氧的狀態(tài)。黏膜細胞內(nèi)的溶酶體酶大量釋放，破壞黏膜上皮細胞，造成黏膜損傷[20]。應(yīng)激信號刺激下糖皮質(zhì)激素的含量升高，導致蛋白質(zhì)的合成減少而分解增加，削弱胃腸道黏膜上皮細胞再生和修復的能力[21]。同時腔內(nèi)碳酸氫鹽和黏液的分泌減少，黏膜屏障是由緊密連接的黏膜上皮細胞和覆蓋于黏膜表面的碳酸氫鹽-黏液層所組成的，組成成分的缺失直接破壞了黏膜屏障，導致其保護功能的降低[22]。

機體在正常情況下，胃黏膜是消化道中唯一能阻止質(zhì)子（H+）重吸收的部位。但是當黏膜的屏障功能被削弱時，胃酸中的H+會形成逆擴散，進入黏膜內(nèi)，同時碳酸氫鹽的減少又造成中和胃酸的能力減弱，進而加劇損傷的嚴重程度，由此形成惡性循環(huán)，黏膜的屏障保護功能將難以恢復[23]。

2.3 膽汁逆流

文獻報道，大鼠急性顱腦損傷后，檢測不同應(yīng)激時長下的血內(nèi)膽汁酸含量，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組膽汁酸含量明顯升高，且隨著應(yīng)激時間的延長而逐漸增加，同時與胃黏膜的損傷程度正相關(guān)[24]。病理狀態(tài)下的膽汁逆流將大量的膽鹽帶入胃組織，一方面刺激胃竇部的胃酸分泌，另一方面削弱胃黏膜的保護機制，尤其是在胃黏膜缺血的狀態(tài)下，造成胃酸和胃黏膜的平衡失調(diào)，以及黏膜屏障功能的削弱。

3 臨床診斷

應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在腦卒中急性期的一周內(nèi)，臨床上常表現(xiàn)為突發(fā)的嘔血，少數(shù)出現(xiàn)黑便，并伴有一定程度的意識障礙。病情嚴重的患者出血量較大且難以控制，出現(xiàn)失血性休克癥狀，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，且排便呈柏油樣，甚至出現(xiàn)血便。血常規(guī)檢查可見血紅蛋白下降，血細胞比容下降。嘔吐物或糞便的隱血實驗呈陽性。內(nèi)鏡檢查可見胃出現(xiàn)多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則的糜爛或潰瘍，有點狀、片狀或條索狀出血表現(xiàn)，其它黏膜組織呈充血狀態(tài)[25]。但是，SSU 發(fā)病初期其臨床表現(xiàn)常被嚴重的原發(fā)性疾病所掩蓋，辨別困難；當臨床出現(xiàn)特征性癥狀時，患者的病情往往已經(jīng)加重。現(xiàn)有診斷方法具有一定的滯后性，難以進行早期診斷，這也是導致SSU 治愈率低的原因之一。

4 治療方案

4.1 原發(fā)病治療

腦卒中作為應(yīng)激性潰瘍的原發(fā)病，其治療效果對患者機體和精神臨床狀態(tài)的改善至關(guān)重要。通過調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、補充血容量抗休克、維持電解質(zhì)和酸堿平衡、扭轉(zhuǎn)患者能量代謝的異常，可以使機體整體生理狀態(tài)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，有利于從根本上恢復胃腸道黏膜正常的血液供應(yīng)，保證黏膜的完整性，達到治療應(yīng)激性潰瘍的目的。

面對腦卒中患者，臨床上的治療原則是及時的恢復血液供應(yīng)，因此會盡快地給予溶栓、抗凝、降纖治療[26]，但這會對機體的凝血機制造成損害，進而影響應(yīng)激性潰瘍的止血效果。例如，阿司匹林等是臨床上普遍使用的抗血小板藥物，用于預防血栓形成，或改善腦卒中患者的凝血狀態(tài)，盡早的使用能有效地降低死亡率。但是此類藥物主要通過口服給藥，直接刺激胃腸道，長期或大量的使用易造成黏膜損傷，形成潰瘍，同時可能通過抗凝作用加劇已有的上消化道的出血癥狀。文獻報道，小劑量阿司匹林預防性給藥≥90d 的患者，SSU 發(fā)病率顯著高于給藥時長＜90d 的患者[27]。

雖然現(xiàn)在針對腸內(nèi)營養(yǎng)的作用尚無定論，但有研究表明，對腦卒中患者進行早期的胃腸道營養(yǎng)補充，能夠中和胃酸，促進腔內(nèi)粘液的分泌，預防黏膜損傷的形成。同時在潰瘍出現(xiàn)之后，適量的營養(yǎng)物質(zhì)不僅可以升高內(nèi)環(huán)境pH 值，減輕刺激作用，還能夠避免胃酸和黏膜的直接接觸，同時刺激胃腸道蠕動，增加黏膜血流量，起到修復和保護黏膜的作用，但是療效有限[28-29]。有文獻報道了早期腸道營養(yǎng)與質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合給藥方案，以降低SSU 的發(fā)生率，獲得更優(yōu)的治療效果[30]。

4.2 潰瘍治療

4.2.1 抑制胃酸分泌，保護胃黏膜 H2受體拮抗劑能夠競爭性地阻斷H2受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M 膽堿能受體激動劑所造成的胃酸分泌，降低H+濃度。改善黏膜的微循環(huán)狀態(tài)，促進黏膜修復。常用藥包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等[31]。質(zhì)子泵抑制劑能通過與壁細胞膜上的H+-K+-ATP酶共價結(jié)合，不可逆地使其失活，從而抑制H+的泵出。由于其作用于胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)，因此抑酸作用最強，同時止血效果也優(yōu)于H2受體拮抗劑，是目前臨床上用于治療胃酸分泌異常及相關(guān)疾病的一線用藥。常見的本類藥品包括奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等[32]。

胃黏膜保護劑增強黏膜屏障功能，促進損傷組織的修復和潰瘍愈合。由于這類藥物對胃腸道內(nèi)酸值水平的調(diào)節(jié)無顯著作用，且易造成便秘、口有氨味等不良反應(yīng)，遂臨床上大多作為應(yīng)激性胃潰瘍的預防和治療的輔助用藥。常用藥包括枸櫞酸鉍鉀、硫糖鋁、前列腺素及其衍生物等[33]。

4.2.2 止血、補充血容量 凝血酶作為止血劑，直接作用于血液中的可溶性纖維蛋白原，促使其轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白，加速血液凝固。同時給予血管收縮劑，如去甲腎上腺素等，促進毛細血管收縮，降低其通透性，加速止血過程[34]。中藥毒副作用較小且價格較為低廉，可針對胃黏膜損傷較輕，或后期出血減少的患者進行治療，如云南白藥等。中藥不僅可以起到止血的作用，而且有利于血液運行，改善局部組織缺血的狀況，從整體對循環(huán)系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)[35]。而當患者出血情況嚴重，且單獨給予止血藥物效果不佳時，則需要通過內(nèi)鏡，確定出血的部位和范圍，采用局部用藥或電凝、激光等手段實現(xiàn)損傷部位的止血，或直接進行外科手術(shù)治療，包括迷走神經(jīng)切除術(shù)加胃部分切除術(shù)等，并對潰瘍出血處進行縫合。

4.3 聯(lián)合治療

鑒于單獨給藥常效果不理想，且存在一定副作用，臨床采用聯(lián)合給藥的方式以提高療效和安全性。如質(zhì)子泵抑制劑與中藥聯(lián)用。文獻報道，奧美拉和中藥（大黃、云南白藥等）聯(lián)合給藥，相較于單獨給予奧美拉，可顯著改善SSU 患者嘔血和黑便癥狀，發(fā)揮抑制胃酸分泌和活血化瘀的聯(lián)合作用[36]。

4.4 預防治療

SSU 常在原發(fā)病急性期就出現(xiàn)胃黏膜的損傷[37]，其治療關(guān)鍵在于有效預防，即在患者入院初期積極消除應(yīng)激源的同時即給予預防性治療（Stress ulcer prophylaxis，SUP）。目前主要采用的方式是降低胃酸水平或者加強胃黏膜保護作用，并配合早期腸內(nèi)營養(yǎng)[38]。質(zhì)子泵抑制劑和H2受體阻斷劑是目前臨床最常用的預防藥物。胃黏膜保護劑類藥物作為輔助用藥。雖然目前采用多種給藥方式預防應(yīng)激性胃潰瘍的產(chǎn)生，但是已有研究表明，預防性藥物僅能降低胃腸道出血的發(fā)生率，但對最終疾病的死亡率無明顯的改善作用[39]。

然而，無差別的使用預防性藥物會增加副作用的發(fā)生率，其中最為常見的就是感染。文獻報道，接受抑酸治療的危重癥患者，肺炎的發(fā)生率是未接受抑酸治療患者的4 倍[40-41]。抑酸藥物會導致胃腸道內(nèi)pH 升高，刺激細菌的生長，進而隨著胃內(nèi)容物反流入呼吸道，與此同時白細胞功能受到抑制，患者胃腸道和呼吸道感染的概率會由此增加[42-43]。此外，還需注意藥物之間的相互作用。例如，質(zhì)子泵抑制劑會削弱抗血小板藥物，如氯吡格雷的作用，增加了心腦血管事件發(fā)生的概率；硫糖鋁等胃黏膜保護劑會延緩其他藥物在胃腸道的吸收，減弱其利用度[44-45]。此外，臨床上還會出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、血小板減少等其他副作用。

5 展望

腦卒中作為一種危重癥，并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率高，具有高危險性。臨床治療時，應(yīng)積極治療原發(fā)病，消除危險因素，同時加強胃腸道的監(jiān)護，當無應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)生的危險因素存在時，需及時停止用藥。除此之外，患者的個體化差異，危險因素的鑒別，以及對潰瘍的有效預測，也是實現(xiàn)合理化預防給藥的關(guān)鍵因素。此外，從基因、蛋白、代謝物等多個層面深入探究SSU 的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)可靠的診斷標志物或新的治療靶點，將是相關(guān)基礎(chǔ)研究的熱點之一。