鄔一軍 朱敏潔 田赫迪

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）是最常見的自身免疫性疾病之一，亦被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。1912年日本醫(yī)生Hakaru Hashimoto發(fā)現(xiàn)HT并進(jìn)行了描述，其好發(fā)于30～50歲女性，是引起原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的最常見原因[1]。甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，根據(jù)腫瘤起源或分化差異，又以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最為多見，占90%以上，但其病程發(fā)展相對緩慢[2]。早在1955年，Dailey等[3]首次報道了HT與PTC之間的關(guān)系，此后的半個多世紀(jì)眾多學(xué)者對HT與PTC之間的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)的深入研究。本文結(jié)合筆者多年的臨床經(jīng)驗，并參考近10年文獻(xiàn)資料，就HT合并PTC的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)后作一述評，以供臨床參考。

1 流行病學(xué)特征

目前，HT的年發(fā)病率為0.3‰～1.5‰[4]，這主要是依據(jù)手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果的統(tǒng)計，而實際的HT發(fā)病率應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個數(shù)字。根據(jù)美國營養(yǎng)及健康普查數(shù)據(jù)，如果以甲狀腺過氧化物酶抗體及球蛋白抗體等生化指標(biāo)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，HT的患病率可達(dá)46‰，其中女性的患病率為男性的8倍[5]。1987年Ott等[6]指出HT合并PTC的發(fā)病率為0.5%～23%。此后關(guān)于兩者合并發(fā)生的報道數(shù)量持續(xù)增加，但不同報道間發(fā)病率差異較大，目前的研究更著眼于HT與PTC的發(fā)生是否具有相關(guān)性。2017年有學(xué)者對多個國家的5 312例HT患者進(jìn)行分析，其中9.03%伴有PTC，與正常人群的PTC發(fā)生率（7.05%，2 236/31 708）相比有統(tǒng)計學(xué)差異，并且女性HT患者較男性更易并發(fā)PTC（3.9∶1）；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在11 155例PTC患者中18.9%伴有HT，與正常人群的HT發(fā)生率（8.23%，894/10 862）相比有統(tǒng)計學(xué)差異，并且女性PTC患者較男性更易伴發(fā)HT（4.8∶1）[7]。隨后的大量研究同樣發(fā)現(xiàn)兩者發(fā)病有一定的相關(guān)性。對于HT患者，伴發(fā)PTC的比例高于其他類型甲狀腺惡性腫瘤和良性甲狀腺疾病，有循證醫(yī)學(xué)研究提示HT合并PTC、其他類型甲狀腺惡性腫瘤以及良性結(jié)節(jié)的發(fā)病率分別為40.5%、7.9%、21%，其結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，PTC患者術(shù)后回顧發(fā)現(xiàn)合并HT的發(fā)生率亦相對較高[8-9]。

2 發(fā)病機(jī)制

自Virchow[10]于1956年提出慢性炎癥是癌癥起源以來，該理論在諸多疾病中已得到證實。到目前為止，HT與PTC之間分子水平的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍未明確?？赡艿幕蚍肿訉W(xué)假說包括：（1）p-Akt（磷酸化的蛋白激酶B）在甲狀腺癌組織和甲狀腺包膜侵襲區(qū)域表達(dá)增加，PI3K/Akt途徑在HT和甲狀腺癌這兩種密切相關(guān)的疾病中起重要作用[11]；（2）RET/PTC基因重排同時存在于PTC與HT的濾泡細(xì)胞中，它可能是炎癥或腫瘤進(jìn)展的早期改變[12]；（3）已被證明絲/蘇氨酸特異性激酶基因V600E（BRAFV600E）發(fā)生基因突變與PTC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[13]。在對204例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，HT合并PTC將導(dǎo)致BRAFV600E基因突變率減低，并對甲狀腺癌的預(yù)后產(chǎn)生影響[14]。從免疫學(xué)角度來看，PTC的免疫機(jī)制包括依賴或不依賴免疫反應(yīng)的兩種復(fù)雜過程，而HT作為一種甲狀腺的自身免疫性疾病，與免疫過程有著緊密的聯(lián)系，其中包括腫瘤的免疫監(jiān)視作用。PTC的特點為生長緩慢及淋巴轉(zhuǎn)移，這可能與甲狀腺癌中的淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)，這種淋巴細(xì)胞浸潤或許會誘發(fā)HT的產(chǎn)生。PTC中存在B細(xì)胞浸潤時常獲得良好的預(yù)后，B細(xì)胞浸潤在甲狀腺癌細(xì)胞間，以甲狀腺球蛋白（TG）和甲狀腺過氧化物酶（TPO）為主要的靶抗原，產(chǎn)生TGAb和TPOAb。在甲狀腺炎的小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，TG和TPO似乎介導(dǎo)了CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)[15]。同時，在HT患者的甲狀腺細(xì)胞中有淋巴細(xì)胞的浸潤，會導(dǎo)致免疫豁免或者免疫監(jiān)視減弱，因此甲狀腺細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖時常不能獲得抑制，易出現(xiàn)甲狀腺癌[16]?？傊?，現(xiàn)有的研究并不能完美地解釋PTC與HT的分子相關(guān)性，HT患者由于甲狀腺自身長期的特異性免疫反應(yīng)可能發(fā)展成為PTC，而PTC患者中存在的抗腫瘤免疫性使HT等自身免疫性疾病得以發(fā)生和發(fā)展。

3 診斷

3.1 檢驗和影像診斷 診斷主要是依據(jù)甲狀腺相關(guān)的檢驗指標(biāo)以及超聲的特異性影像學(xué)表現(xiàn)。TGAb和TPOAb是診斷HT的特異性指標(biāo)，其檢驗的靈敏度分別為90%和74%[17-18]。PTC患者血清甲狀腺功能等一般在正常范圍內(nèi)，少數(shù)會有促甲狀腺激素（TSH）水平的變化，但不特異。HT特征性超聲的表現(xiàn)為受累腺體呈彌漫性改變，具有廣泛低回聲，內(nèi)部存在網(wǎng)格狀強(qiáng)回聲。PTC特征性超聲的表現(xiàn)為微小鈣化、低回聲、邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1、血供豐富等[19]。合并HT會影響PTC的正確診斷，原因是：（1）HT表現(xiàn)的彌漫性改變以及甲狀腺腺體網(wǎng)格狀強(qiáng)回聲，有時很難與甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)鑒別；（2）HT甲狀腺腺體的回聲不均，增加了甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別難度，易造成誤診；（3）HT合并PTC常伴有多灶癌的發(fā)生，不仔細(xì)鑒別容易引起漏診。

3.2 細(xì)胞和組織病理學(xué)診斷 細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAB）由于操作簡便和高靈敏度在診斷甲狀腺病變中發(fā)揮了重要作用，通過FNAB涂片，HT與PTC均可以由特征性的細(xì)胞改變得以確診。HT診斷主要是依據(jù)嗜酸性細(xì)胞，即淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤甲狀腺濾泡[20]。PTC診斷主要依據(jù)乳頭狀結(jié)構(gòu)、核內(nèi)包涵體、毛玻璃樣核、核溝、多核巨細(xì)胞、砂粒體等。Kumarasinghe等[21]指出在HT病變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)上皮細(xì)胞增多，細(xì)胞核擁擠，細(xì)胞嚴(yán)重異型性及細(xì)胞間結(jié)合力破壞等現(xiàn)象時更應(yīng)該傾向于合并腫瘤的診斷。對HT合并PTC患者進(jìn)行FNAB檢查時，需要考慮到兩種疾病合并對穿刺準(zhǔn)確性帶來的影響：（1）HT常伴有甲狀腺質(zhì)地改變及多發(fā)結(jié)節(jié)，難以準(zhǔn)確穿刺到病變部位，容易漏掉甲狀腺隱匿癌和微小癌；（2）HT合并PTC常有多發(fā)結(jié)節(jié)及多灶癌的特性，需考慮到FNAB假陰性的可能，必要時需結(jié)合超聲影像，多次、多針穿刺，以免漏診。組織病理學(xué)是診斷HT合并PTC的金標(biāo)準(zhǔn)，這需要粗針穿刺來獲得。HT的病理表現(xiàn)為存在彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)生發(fā)中心，細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性變伴核增大（Hurthle細(xì)胞），正常濾泡細(xì)胞破壞等。HT合并PTC的組織病理學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞核不規(guī)則的輪廓擴(kuò)大或拉長，核質(zhì)比例增大，出現(xiàn)核溝和假的包涵體，染色質(zhì)減少或染色質(zhì)邊緣化，其組織移行帶間常出現(xiàn)以下病理表現(xiàn)：彌漫的淋巴細(xì)胞浸潤→上皮細(xì)胞增生→不典型增生→甲狀腺癌巢[22]。

4 治療

絕大部分HT患者可以隨診觀察。若病情逐漸加重，可嘗試抑制自身免疫的方法，如補(bǔ)充硒元素等。若HT導(dǎo)致甲狀腺功能減退則需行甲狀腺素補(bǔ)充治療。HT合并PTC診斷明確時需手術(shù)治療，治療原則主要依據(jù)甲狀腺癌的治療指南，術(shù)中行快速冷凍病理學(xué)檢查確診。臨床應(yīng)依據(jù)腫瘤大小、數(shù)量、性質(zhì)、位置及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來制定手術(shù)方式：（1）單側(cè)腫瘤，腫瘤大小≤1cm，可行單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)；（2）單側(cè)腫瘤，若＞1cm或合并對側(cè)良性結(jié)節(jié)，可行全甲狀腺切除術(shù)；（3）雙側(cè)腫瘤須行全甲狀腺切除術(shù)；（4）常規(guī)加行喉前淋巴結(jié)和患側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；（5）若發(fā)現(xiàn)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)+患側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。鑒于HT合并PTC本身的特殊性，如甲狀腺彌漫性腫大產(chǎn)生壓迫癥狀、多發(fā)結(jié)節(jié)、多灶癌、隱匿性癌等特點，以及術(shù)后殘余結(jié)節(jié)仍易形成新的癌灶而導(dǎo)致再次手術(shù)等，術(shù)者在術(shù)前需和患者充分溝通，告知HT對PTC所致影響，并根據(jù)術(shù)中實際情況選擇合適的手術(shù)方式。

由于HT患者甲狀腺體積較大，組織脆硬，術(shù)中容易引起出血和組織殘留，因此操作過程中需要仔細(xì)輕柔，注意鉗夾手法并及時止血，同時注意保護(hù)喉返/喉上神經(jīng)以及甲狀旁腺。對于一側(cè)腺葉切除的患者，由于HT病情程度的變化會引起殘留甲狀腺功能的不穩(wěn)定，故需要長期復(fù)查甲狀腺功能來調(diào)整甲狀腺激素的補(bǔ)充劑量。

5 預(yù)后

研究表明，PTC在合并HT的情況下，腫瘤會更易呈多灶性生長，單個腫瘤的體積往往較小，因而不易造成包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，上文提及的HT是PTC的一個保護(hù)因素在此得以印證[23]。Moon等[24]薈萃分析了71項已發(fā)表的研究成果，結(jié)果顯示PTC伴發(fā)HT與腫瘤的局部侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)成負(fù)相關(guān)。而Ye等[8]采用logistic回歸分析甲狀腺癌預(yù)測因子，統(tǒng)計2 052例甲狀腺癌患者的T3、T4、TSH、TG和TPO，發(fā)現(xiàn)HT使患甲狀腺癌風(fēng)險增加，但和腫瘤包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管轉(zhuǎn)移等無顯著相關(guān)性。一項針對PTC患者的前瞻性研究中，在腫瘤完整切除的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行24～120個月的隨訪，結(jié)果顯示HT和PTC的復(fù)發(fā)無關(guān)[25]。因此，HT對于PTC預(yù)后的影響尚有爭議。

6 小結(jié)

參考目前的研究報道，HT與PTC的相關(guān)性雖逐漸明朗，但結(jié)論仍未明確，兩者在形成機(jī)制上關(guān)系如何亦未有定論。許多文獻(xiàn)從臨床上獲得的結(jié)果也存在諸多自相矛盾的地方，種種跡象表明，HT對PTC發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的影響亦有多種可能。因此，需要進(jìn)一步臨床研究與基礎(chǔ)實驗以明確HT與PTC兩者間的相關(guān)性及作用機(jī)制，更好地指導(dǎo)HT合并PTC的診斷和治療。