代飛 朱雅碧 葉淑芳 金菊

作者單位：323000 麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科（代飛、朱雅碧、葉淑芳），腎內(nèi)科（金菊）

患者 男，60歲。因“乙肝標(biāo)志物陽性30年余，雙側(cè)肋骨疼痛3月余”于2017年12月13日入院。既往有慢性乙型肝炎史30年余，7年前長期口服阿德福韋酯10mg/d，未規(guī)律復(fù)查。3個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)肋骨疼痛，性質(zhì)為鈍疼，無皮疹、紅腫，1個月后逐漸發(fā)展至腰背部，感酸痛不適，活動未受限，先后多次就診多家醫(yī)院骨科門診，X線胸片未見明顯骨折等變化，此后患者上述癥狀逐漸加重，為行全面檢查就診本院。入院查體：體溫36.5℃，脈搏91次/min，呼吸 18次 /min，血壓118/85mmHg。神志清，精神可，肝掌陰性，蜘蛛痣陽性，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹平軟，無明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，墨菲征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音正常；雙下肢無水腫，脊柱及四肢無畸形，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。血常規(guī)：Hb 125g/L，紅細(xì)胞絕對值 3.58×1012/L；血凝分析：纖維蛋白原2.03g/L；肝腎功+電解質(zhì)：堿性磷酸酶223U/L，葡萄糖6.56mmol/L，尿酸59μmol/L，血磷0.35mmol/L，血鉀 3.45mmol/L，血氯 110.4mmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白+，尿糖+++，微量白蛋白＞0.15g/L；24h尿蛋白定量0.88g/24h，內(nèi)生肌酐清除率 57.7ml/min；24h尿鈣定量3.74mmol/24h；乙肝 3系：HBsAg定量11.27IU/ml，尿系列蛋白：β2-MG 401μg/L，Alb 200mg/L，IgG 20.50mg/L，α1-MG 8.40mg/L，THP 5.10 mg/L。乙肝 DNA：低于最低檢測量（最低檢測量限為30IU/ml）。骨代謝指標(biāo)：25羥維生素 D 10.2μg/L，骨鈣素氨基端片段27.46μg/L，I型前膠原氨基末端肽101.50μg/L，I型前膠原羧基端異構(gòu)肽 0.10μg/L，超敏肌鈣蛋白 T 0.0137μg/L。胸部 CT 檢查：（1）右肺下葉少量纖維化灶；（2）肝臟形態(tài)欠規(guī)則，提示肝硬化。全腹增強CT檢查：（1）直腸下端血管迂曲；（2）肝硬化伴食管靜脈胃底靜脈曲張；（3）前列腺鈣化灶。心臟彩超檢查：（1）二尖瓣、三尖瓣輕度反流；（2）左室舒張功能異常：松弛異常。全身骨掃描檢查：全身多發(fā)性骨質(zhì)代謝活躍（以顱骨、多條肋骨為主）。骨密度：嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。腎活檢：病理診斷考慮間質(zhì)腎小管腎病。診斷考慮長期口服阿德福韋酯所致范可尼綜合征（fanconi syndrome），治療上停用阿德福韋酯改用恩替卡韋，另加用保肝降酶，補充磷酸鹽、鈣鹽及骨化三醇，治療1個月后骨痛癥狀明顯改善，尿酸107μmol/L，血磷 0.78mmol/L，血鉀 3.90mmol/L，堿性磷酸酶：176U/L，尿蛋白 +，尿糖 +，25 羥維生素D 18.9μg/L。

討論 范可尼綜合征又稱復(fù)合型腎小管轉(zhuǎn)運缺陷病，主要是多發(fā)性近端腎小管損傷導(dǎo)致再吸收功能障礙的臨床綜合征，因其功能障礙導(dǎo)致尿中丟失大量磷酸鹽、葡萄糖、氨基酸等。該病在臨床主要表現(xiàn)為全身骨骼疼痛，肌肉酸痛無力，骨骼畸形等，實驗室檢查主要表現(xiàn)為低磷血癥、腎性糖尿、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿及低鉀血癥，并可同時伴有1，25-二羥維生素 D3[1，25-（OH）2D3]合成減少，骨礦化不全致佝僂病或骨軟化癥等[1]，該病病因較多，分為原發(fā)性和繼發(fā)性[2]，一般可通過病史、病因、臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查可確診。阿德福韋酯目前主要用于長期治療慢性乙型肝炎，既往研究表明，小劑量的阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎是比較安全的，但隨著慢性乙型肝炎患者人數(shù)的增多及該藥的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)范可尼綜合征的患者也隨之增多，也受到廣泛臨床醫(yī)師的關(guān)注[3]，阿德福韋酯主要以原型的形式經(jīng)腎臟代謝排出，很少經(jīng)肝臟代謝，主要作用于腎近曲小管，雖然該藥致相關(guān)性腎小管發(fā)病機制暫未明確，但目前研究表明腎小管上皮細(xì)胞陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1可以增強細(xì)胞對阿德福韋酯的攝取并使其對細(xì)胞線粒體產(chǎn)生毒性反應(yīng)，抑制腎近端小管細(xì)胞的mtDNA，使線粒體腫大、變形，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失，從而影響腎小管重吸收及分泌功能，嚴(yán)重時可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、壞死，從而使阿德福韋酯直接損傷腎小管引起繼發(fā)性范可尼綜合征[4-5]。

目前相關(guān)文獻報道，阿德福韋酯腎毒性具有明顯的劑量和時間依賴性，當(dāng)其劑量＞30mg/d，腎毒性發(fā)生率可達22%～50%[6]，當(dāng)然也不能認(rèn)為小劑量阿德福韋酯（10mg/d）是安全的，如 Fontana等[7]發(fā)現(xiàn)，小劑量用藥治療慢性乙型肝炎5年后的腎毒性發(fā)生率為3%～8%，我國因慢性乙型肝炎人口較多，口服阿德福韋酯人口基數(shù)較大，且由于經(jīng)濟原因并非所有患者都能定期規(guī)律復(fù)查，所以其并發(fā)癥也越來越多，且大部分患者在相關(guān)癥狀出現(xiàn)7～18個月內(nèi)才被明確診斷[8]。對于本例患者口服小劑量阿德福韋酯7年余，發(fā)生肋骨疼痛及肌肉酸痛無力等臨床癥狀和血磷降低、腎性糖尿、腎性蛋白尿等化驗結(jié)果及腎穿刺病理活檢，符合范可尼綜合征的特點。對于如何防范阿德福韋酯對腎臟的損傷，Imaoka等[9]發(fā)現(xiàn)去氧膽酸及雄酮受體激動劑可能通過增加阿德福韋酯腎臟排泄減少其腎毒性。對于診斷明確的繼發(fā)性范可尼綜合征患者，應(yīng)該及時停藥換用其他抗病毒藥物，建議換恩替卡韋而不主張應(yīng)用替諾福韋，因為有研究表明替諾福韋也可引起相似的并發(fā)癥[10]。目前阿德福韋酯在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，對于范可尼綜合征也逐漸增多，所以對廣大一線臨床醫(yī)師來說充分了解阿德福韋酯的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，并告知患者定期復(fù)查生化指標(biāo)，尤其是腎功能和電解質(zhì)的監(jiān)測，對于預(yù)防范可尼綜合征有重要意義，對于出現(xiàn)骨骼疼痛時更要注意，便于早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，而患者也應(yīng)該提高依從性，加強就醫(yī)意識及自我保護能力，以免延誤病情。