馬勝林 陳雪琴

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，是世界范圍內主要的癌癥死亡原因。無論是小細胞肺癌或是中晚期非小細胞肺癌（NSCLC），化療、分子靶向治療和免疫治療是主要治療手段。對于有驅動基因突變陽性的轉移性NSCLC患者，酪氨酸激酶抑制劑是首選治療藥物[1-4]；對于細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）高表達的NSCLC患者，可以一線使用免疫治療[5]；對于PD-L1低表達的患者，建議含鉑兩藥方案或聯(lián)合免疫治療方案。但以上治療方法的療效均十分有限，且不可避免出現耐藥。如何提高抗腫瘤藥物的治療效果是當前研究的熱點。腫瘤血管生成是惡性腫瘤十大特征之一，血管內皮生長因子（VEGF）和VEGF受體（VEGFR）2結合所介導的信號通路可以控制血管內皮細胞的增殖、存活和遷移，最終導致新生血管形成。新生血管能為腫瘤的生長提供營養(yǎng)物質，并通過血液循環(huán)來排泄腫瘤代謝產物。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移都依賴于血管生成，而抗VEGF治療可以有效抑制腫瘤生長并阻止其轉移[6]。靶向腫瘤血管生成是治療肺癌的有效途徑之一。目前靶向VEGF通路的血管生成抑制劑主要有以下3類：（1）VEGF單克隆抗體（貝伐珠單抗）；（2）VEGFR 單克隆抗體（雷莫蘆單抗）；（3）VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（索拉菲尼、安羅替尼、尼達尼布、阿帕替尼、瑞戈非尼等）。近年來研究提示，抗血管生成治療聯(lián)合化療、靶向治療和免疫治療或單藥治療應用于晚期肺癌均已獲得明顯療效，本文就晚期肺癌抗血管生成治療進展作一述評。

1 抗血管生成一線治療和維持治療晚期NSCLC

1.1 抗血管生成聯(lián)合化療

1.1.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，能與VEGF高親和力結合，阻止VEGF與其受體結合從而抑制VEGF活性，從而抑制新生血管生成。貝伐珠單抗是目前唯一被證實與化療藥物聯(lián)合用于晚期非鱗狀NSCLC的一線治療中能為患者帶來生存獲益的抗血管生成藥物。

ECOG4599是一項Ⅲ期臨床研究，共納入878例晚期或復發(fā)的非鱗狀NSCLC患者，隨機給予紫杉醇/卡鉑加貝伐珠單抗（CP+B）與單純紫杉醇/卡鉑（CP）化療，主要終點為總生存期（OS），次要終點為無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。結果顯示與化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組OS明顯延長（12.3個月比10.3個月，P＜0.01），中位PFS明顯延長（6.2個月比0.5個月，P＜0.01）；此外，該研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的整體耐受性良好[7]。2015年BEYOND研究是一項卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比聯(lián)合安慰劑一線治療中國晚期或復發(fā)非鱗狀NSCLC患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期研究，結果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇對比安慰劑組PFS、OS分別延長了2.7和6.7個月[8]。基于上述兩項研究，貝伐珠單抗分別于2006年被美國食品藥品監(jiān)督管理局、2015年被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于不能切除的、局部晚期、復發(fā)或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。此后，Ⅲ期AVAIL研究[9]和Ⅳ期SAiL研究[10]再次證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療的有效性與安全性。

一項來自瑞士的進展期非鱗狀NSCCLⅡ期非隨機SAKK19/09研究中，治療組（貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞與順鉑一線治療后培美曲塞與貝伐珠單抗維持治療）77例，對照組（培美曲塞和順鉑一線治療后培美曲塞維持）52例，兩組患者中位PFS（6.9個月比5.6個月）、ORR（62.3%比44.2%）比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但OS比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[11]。該研究提示培美曲塞聯(lián)合鉑類的基礎上加用貝伐珠單抗，可以改善PFS和ORR，但并未提高OS。2019年美國臨床腫瘤學會會議上報告了EA5508研究[12]和COMPASS研究[13]，均提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC獲益的患者，采用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持較單藥維持治療能明顯延長PFS，但并未延長OS；亞組分析結果顯示，對于70歲以下及表皮生長因子受體（EGFR）野生型患者，聯(lián)合用藥組OS明顯延長。因此，至今尚無明確證據證實，貝伐珠單抗和培美曲塞聯(lián)合用藥可替代貝伐珠單抗或培美曲塞單藥維持治療。

1.1.2 血管內皮抑制素聯(lián)合化療 內皮抑制素可抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應，促進腫瘤細胞凋亡。Wang等[14]長春瑞濱+順鉑+重組人血管內皮抑制素的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究結果顯示，試驗組ORR（35.4%比9.5%）、總疾病控制率（DCR，73.3%比64.0%）、疾病進展時間（TTP，6.3個月比3.6個月）較對照組均明顯提高（均P＜0.05）；安全性分析提示，試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且治療后試驗組生存質量評分較對照組提高（P＜0.05）。該試驗表明，恩度聯(lián)合NP方案對晚期NSCLC患者有良好的療效和安全性?；诖搜芯?，恩度在2005年獲批上市，并被《中國臨床腫瘤學會原發(fā)性肺癌診療指南》推薦為晚期NSCLC一線治療用藥。2013年報道的長期隨訪結果顯示，試驗組中位OS較對照組延長4.0個月（13.75個月比9.75個月，P＜0.05）[15]，進一步肯定了聯(lián)合治療策略的遠期獲益價值。

1.2 抗血管生成聯(lián)合酪氨酸酶抑制劑 EGFR通路的激活可以增加腫瘤VEGF旁分泌，促進腫瘤血管生成。同時，EGFR抑制劑可以減弱VEGF表達，當腫瘤細胞對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑耐藥后常常與VEGF高水平有關[16]，這為EGFR抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療提供理論基礎。JO25567研究是首個探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于EGFR突變陽性NSCLC的Ⅱ期前瞻性隨機研究，結果提示貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥相比，中位PFS明顯延長（16個月比9.7個月），ORR分別為99%和69%，且聯(lián)合方案未發(fā)現新的安全性事件[17]。2018年美國臨床腫瘤學會會議更新數據顯示，PFS仍有顯著獲益（16.4個月比9.8個月，P＜0.01），但兩組OS差異不明顯（47.0個月比47.4個月，HR=0.81，P＞0.05）[18]。NEJ026研究是一項比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥用于未經治EGFR敏感突變晚期非鱗狀NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究[19]。該研究結果顯示，聯(lián)合組中位PFS為16.9個月（95%CI：14.2～21.0），優(yōu)于單藥組的 13.3個月（95%CI：11.1～15.3個月），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者最常見的3級及以上不良反應均為皮疹（21%），分別有8%、4%的患者出現嚴重不良反應，均無治療相關性死亡事件。PFS獲益能否轉化為OS獲益，仍需等待隨訪數據。

雷莫蘆單抗是特異性靶向VEGFR2的單克隆抗體。2019年美國臨床腫瘤學會會議報道的RELAY研究是一項全球隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，評估了雷莫蘆單抗/安慰劑聯(lián)合厄洛替尼一線治療既往未接受治療的Ⅳ期EGFR突變（19 DEL/L858R）NSCLC患者[20]。該研究結果顯示，中位PFS從單藥的12.4個月延長至聯(lián)合的19.4個月（P＜0.01），其安全性與既往研究一致。兩組進展時ctDNA T790M突變的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。RELAY研究提示雷莫蘆單抗與厄洛替尼一線聯(lián)用可改善EGFR敏感突變NSCLC患者的PFS。

1.3 抗血管生成聯(lián)合免疫治療 腫瘤微環(huán)境是指在腫瘤生長過程中，由腫瘤細胞和非腫瘤細胞共同構成的、與腫瘤發(fā)生和轉移相關的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。它包括腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞、細胞外基質的結構成分以及其分泌的細胞因子、肽類生長因子等可溶性物質。由于腫瘤血管異常扭曲導致缺氧、酸性的微環(huán)境，會減弱免疫細胞的浸潤能力，促進免疫抑制因子的分泌，促進髓系抑制性細胞和調節(jié)T細胞的聚集，誘導腫瘤細胞免疫檢查點分子的表達，上調免疫細胞免疫抑制分子的表達，使腫瘤細胞處于免疫抑制狀態(tài)[21]?？寡苌赏ㄟ^拮抗VEGF或VEGF信號傳導，增加組織灌注，誘導腫瘤血管內皮細胞分泌黏附性分子，促進免疫細胞浸潤，減少免疫抑制相關細胞和因子的產生和聚集，重塑免疫微環(huán)境，從而提高免疫治療的療效[22]。

IMpower150研究是一項隨機、開放的Ⅲ期臨床研究，對轉移性非鱗NSCLC患者分別給予阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP方案）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP方案）、阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP方案），每3周1次，最多6個周期；然后給予阿特珠單抗和/或貝伐珠單抗進行維持治療[23]。結果顯示無論患者PD-L1表達以及EGFR/ALK基因變異狀態(tài)，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+化療相比貝伐珠單抗+化療，能明顯降低疾病進展或死亡風險，即明顯延長了PFS和OS。進一步亞組研究顯示，在EGFR/ALK敏感突變患者和肝轉移患者中，相比免疫治療聯(lián)合化療，四藥聯(lián)合組具有明顯的生存獲益，而貝伐珠單抗聯(lián)合化療未見明顯的生存優(yōu)勢[24]?？梢?，抗血管治療聯(lián)合免疫治療前景值得期待。此外，小分子抗血管酪氨酸酶抑制劑安羅替尼、侖伐替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑一線治療晚期NSCLC的臨床研究即將或已經開展，期待研究結果。

2 抗血管生成二線治療和跨線治療晚期NSCLC

細胞毒藥物多西他賽、培美曲塞是晚期NSCLC標準的二線治療，但總體緩解率僅5%～10%，中位PFS為3個月，中位OS為7.5個月[25-26]。免疫治療被證實是有效的二線治療，而納武利尤單抗是中國食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準的PD-1抑制劑，適應證為EGFR陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。中國患者納武利尤單抗有效率為16.6%，PFS為2.8個月[27]；但由于價格昂貴、目前醫(yī)保未覆蓋等因素，許多患者仍未可及。因此，如何提高晚期NSCLC二線化療的療效亟待研究。

尼達尼布是口服的三聯(lián)抗血管抑制劑，可同時阻斷VEGFR、血小板源性生長因子受體（PDGFR）以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的信號轉導通路。LUMELung 1研究是一項隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究，共納入歐洲、亞洲和南非的1 314例患者，結果顯示尼達尼布聯(lián)合多西他賽二線治療局部晚期/轉移性NSCLC患者PFS明顯優(yōu)于多西他賽單藥組（3.4個月比2.7個月，P＜0.01），但OS比較差異無統(tǒng)計學意義；但腺癌亞組結果顯示，聯(lián)合組有 PFS（HR=0.77，P＜0.05）和 OS（HR=0.83，P＜0.05）雙重獲益；聯(lián)合組腹瀉、中性粒細胞減少和乏力更為多見[28]。LUME-Lung 2研究也有類似結果，尼達尼布聯(lián)合多西他賽可以延長ⅢB/Ⅳ期或復發(fā)非鱗狀NSCLC患者的PFS，但未延長OS；而聯(lián)合組3級以上轉氨酶升高發(fā)生率明顯增高，故研究提前終止[29]。可見，尼達尼布在NSCLC二線治療的地位仍不確切。

REVEL研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究，主要評估雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽與多西他賽單藥二線治療轉移性NSCLC患者，主要終點為OS。該研究結果顯示，聯(lián)合組的中位OS較單藥組改善（10.5個月比 9.1 個月，HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P＜0.05）[30]?；诖搜芯?，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽在鉑類為基礎化療后疾病進展的轉移性NSCLC患者的二線治療。

跨線使用貝伐珠單抗在NSCLC中的證據尚不充分。日本Ⅱ期WJOG 5910L研究顯示，跨線使用貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽二線治療非鱗狀NSCLC，可為患者延長1個月的PFS（4.4個月比3.4個月，P＞0.05），優(yōu)于預設標準0.2，OS也有延長趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義，且未觀察到不可預期的不良反應[31]。AvaALL研究是首個探討貝伐珠單抗跨線治療NSCLC的隨機、非盲的Ⅲ期隨機對照研究，于2011年6月至2015年1月在全球123個中心進行，旨在評估一線應用含貝伐珠單抗方案治療NSCLC進展后繼續(xù)應用貝伐珠單抗的安全性和有效性，主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS2、PFS3、TTP2、TTP3及安全性[32]。485例患者被隨機分為兩組，貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療組OS較單純標準化治療無明顯延長（11.9個月比10.2個月，P＞0.05），未達到主要研究終點；貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療組的中位PFS2較單純標準化療組有所延長，但差異無統(tǒng)計學意義（5.5個月比4.0個月，P＞0.05）；貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療組的中位PFS3較標準化療組也明顯延長（4.0個月比2.6個月，P＜0.01）；貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療組的3～4級不良反應較單純標準化療組有所升高（76.5%比60.3%，P＜0.05）。上述兩項研究結果基本一致，提示貝伐珠單抗跨線治療獲益有限。

3 抗血管生成三線及以上治療晚期NSCLC

對于晚期NSCLC，經過標準的酪氨酸激酶抑制劑、一線化療和二線化療/免疫治療后，多年以來一直沒有標準的后續(xù)治療方案。近年來，陸續(xù)開展了數項小分子抗血管酪氨酸酶抑制劑后線治療進展期或復發(fā)性NSCLC患者，但研究結果卻有所差異。

索拉非尼是以 VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、RET、FLT3、RAF以及c-KIT為靶點的抗腫瘤細胞增殖和血管生成的酪氨酸激酶抑制劑。MISSION研究是索拉菲尼單藥三線治療晚期NSCLC患者的隨機對照研究，PFS、TTP、ORR較安慰劑組有明顯獲益，但OS未見明顯延長[33]。呋奎替尼是高選擇性VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的小分子抑制劑。我國開展的一項多中心、隨機、雙盲Ⅱ期研究證實，對于二線治療失敗的晚期NSLCLC患者，呋奎替尼對比安慰劑可以延長PFS（3.8個月比 1.1個月，HR=0.34，P＜0.01），同時提高 ORR 和3、6個月生存率[34]。但在2019年世界肺癌大會上報告呋喹替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期FALUCA研究未能到達主要終點，相比對照組未能改善患者的OS[35]。

與上述兩項研究相反，安羅替尼卻獲得陽性結果。安羅替尼（AL3818）是我國自主研發(fā)的一種口服、新型小分子多靶點酪氨酸酶抑制劑，可強效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。Ⅲ期ALTER0303研究共入組三線及以上晚期NSCLC患者437例，結果顯示安羅替尼單藥能明顯延長中位OS和PFS，其中OS延長3.3個月（9.6個月比 6.3個月，HR=0.68，P＜0.01），PFS延長4.0個月（5.4個月比1.4個月，HR=0.25，P＜0.01），均達到主要終點；次要終點安羅替尼組ORR（9.2%比0.7%，P＜0.01）和 DCR（81.0%比 37.1%，P＜0.01）也明顯優(yōu)于對照組；EGFR亞組分析顯示，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中得到OS和PFS的雙重獲益；此外，安羅替尼顯示了良好的安全性，最常見的不良事件包括高血壓、促甲狀腺激素升高、手足綜合征等，均可耐受和控制[36]?；谶@項研究，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準鹽酸安羅替尼用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

4 抗血管生成治療廣泛期小細胞肺癌

多年來，血管生成抑制劑在小細胞肺癌治療中的結果一直不盡人意，直至2018年世界肺癌大會報告了安羅替尼治療復發(fā)性、廣泛期小細胞肺癌的ALTER1202研究才扭轉局面。這是一項鹽酸安羅替尼對照安慰劑三線及以上治療小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究，120例患者按2:1隨機分為安羅替尼組（82例）和安慰劑組（38例），主要終點為PFS，次要終點為 OS、ORR、DCR、生活質量、安全性和耐受性[37]。該研究結果顯示，與安慰劑比較，安羅替尼顯示出非常好的臨床獲益，主要終點PFS延長了3.4個月（4.1個月比0.7個月），疾病進展風險降低了81%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。在PFS的亞組分析中，所有亞組的患者接受安羅替尼治療均有明顯獲益，尤其是腦轉移和三線治療的患者獲益更明顯，其中腦轉移患者PFS延長3個月，三線治療的患者PFS延長3.4個月。基于此研究，2019年中國臨床腫瘤學會指南Ⅱ級推薦安羅替尼用于廣泛期小細胞肺癌的三線及以上治療。

5 小結與展望

綜上所述，抗血管生成治療是晚期肺癌眾多藥物治療中不可或缺的一部分，無論是單克隆抗體還是小分子化合物，都能為晚期肺癌帶來臨床獲益。血管生成抑制劑可以改善腫瘤微環(huán)境，聯(lián)合化療、靶向治療是未來的研究方向，與免疫治療的聯(lián)合機制亟待研究。有研究提示循環(huán)內皮細胞CD31表達、血清趨化因子CCL2水平可能與安羅替尼的療效相關[38-39]，但目前仍未能有效地指導臨床實踐，因此，尋求更精準的抗血管生成療效標志物需要進一步探索。