潘杰 李雪麗 朱方超

在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率迅速增長，是第三大常見癌癥。據(jù)統(tǒng)計，2018年新增結(jié)直腸癌達180余萬例（占全部統(tǒng)計腫瘤的10%），死亡達86余萬例（占全部統(tǒng)計腫瘤的9%）[1]。腫瘤血管生成是癌癥的十大標(biāo)志之一。新生血管為腫瘤提供必需的營養(yǎng)和氧氣，以及維持腫瘤細胞生長的微環(huán)境，是實體瘤惡性生長的必要條件[2-3]。因此，特異性阻斷腫瘤誘導(dǎo)的血管生成可能是控制腫瘤生長的有效手段。血管生成是細胞發(fā)育中的重要過程，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是胚胎發(fā)生、骨骼生長和生殖過程中生理性血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，VEGF信號傳導(dǎo)是血管生理性生成、腫瘤病理

性生成的重要調(diào)節(jié)途徑[4-5]。目前，多種靶向抑制血管生成的治療方案已有效應(yīng)用于各類癌癥中，其中包括使用抗血管生成小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。靶向促血管生成受體抑制劑 [主要是靶向抑制VEGF受體（VEGFR）家族的TKI]的發(fā)展，明顯改善了某些類型癌癥的預(yù)后，如腎細胞癌、肝細胞癌和結(jié)腸直腸癌。但是，TKI有特定的毒性和耐藥性，且無特異性標(biāo)記用于篩選對TKI反應(yīng)良好的患者，難以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。至今，美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了11種具有不同血管生成受體酪氨酸激酶結(jié)合能力的抗血管生成小分子受體TKI用于晚期癌癥的治療[4]。本文就4種主要靶向VEGFR的TKI（瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼）作為三線藥物治療結(jié)直腸癌的研究進展作一述評。

1 瑞戈非尼

1.1 藥理機制 瑞戈非尼是一種口服的多靶點激酶抑制劑，主要作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR 和 FGFR。瑞戈非尼通過抑制相應(yīng)激酶參與正常細胞功能以及病理學(xué)過程，如腫瘤發(fā)生、腫瘤血管生成和腫瘤微環(huán)境維持來抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。

1.2 臨床研究 瑞戈非尼已獲批用于晚期結(jié)直腸癌、胃腸間質(zhì)瘤和肝細胞癌的治療。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線治療中，瑞戈非尼是首個被證明用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍出現(xiàn)疾病進展（PD）的結(jié)直腸癌患者有效的小分子多激酶抑制劑。CORRECT研究是一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗，來自16個國家114個研究中心參與這項試驗，共760例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍出現(xiàn)PD的結(jié)直腸癌患者入組試驗。按照2∶1將患者隨機分配并給予瑞戈非尼（505例）與安慰劑（255例）治療，結(jié)果顯示瑞戈非尼組患者的中位總生存期（OS）達6.4個月，明顯長于安慰劑組，而且?guī)缀跛衼喗M中均表現(xiàn)出同等的OS獲益，包括野生型和突變型KRAS亞組，這表明瑞戈非尼的有效性與KRAS狀態(tài)無關(guān)，安全性良好。CORRECT試驗首次證實瑞戈非尼在結(jié)直腸癌中能取得OS獲益[7]。包括中國在內(nèi)的亞洲地區(qū)開展的CONCUR研究將204例患者隨機分配并給予瑞戈非尼（136例）或安慰劑（68例）治療，結(jié)果顯示對于化療失敗的結(jié)直腸癌患者，接受瑞戈非尼組的總生存率優(yōu)于安慰劑組，且瑞格非尼組中位OS達8.8個月，明顯長于安慰劑組。以上2項研究均證實瑞格非尼可作為標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的結(jié)直腸癌患者的三期治療選擇。鑒于2項研究的充分證據(jù)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年3月正式批準(zhǔn)瑞戈非尼上市，可用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的結(jié)直腸癌患者[8]。

同時有研究采用瑞戈非尼聯(lián)合尼亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療方案，181例患者按2∶1比例隨機分配至瑞戈非尼組（120例）或安慰劑組（61例）。結(jié)果表明，相較于安慰劑組，瑞戈非尼聯(lián)合伊立替康組的患者有更長的無進展生存期（PFS），而中位OS無明顯差異[9]。REVERCE研究比較了KRAS-2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的2種治療模式，即瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康（R-C組）和西妥昔單抗±伊立替康序貫瑞戈非尼（C-R組）。研究結(jié)果顯示R-C組中位OS為17.4個月，明顯長于CR組的11.6個月（HR=0.61，P＜0.05）；R-C組中位PFS1為2.4個月，與C-R組的4.2個月比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.97，P＞0.05）；R-C 組中位 PFS2為 5.2個月，明顯長于 C-R 組的 1.8個月（HR=0.29，P＜0.01）[10-11]。該研究結(jié)果提示，瑞戈非尼與西妥昔單抗及其他腸癌治療藥物的應(yīng)用順序存在調(diào)整的可能性。

1.3 療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo) 有研究發(fā)現(xiàn)，早期CT形態(tài)學(xué)變化可有效預(yù)測瑞戈非尼療效及預(yù)后[12-13]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素比值可能是肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者應(yīng)用瑞戈非尼后的潛在預(yù)后指標(biāo)[14]。還有研究表明，瑞戈非尼治療后可能會影響c-miRNA水平的早期變化及FGFR2 水平變化[15-16]。

1.4 藥物不良反應(yīng) 瑞戈非尼能為難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來OS獲益，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高也限制了其應(yīng)用。大多數(shù)接受瑞戈非尼治療的患者報告了輕中度不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)是病毒性皮膚病、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉及高血壓[17]。在CORRECT試驗中，接受瑞戈非尼、安慰劑治療的患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為93%（465例）、61%（154例）；3級及以上最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征（17%）、疲勞（10%）、腹瀉（7%）、高血壓（7%）、皮疹或脫屑（6%）[7]。在CONCUR試驗中，接受瑞戈非尼、安慰劑治療的患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 97%（132例）、46%（31例）；3級及以上最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征（16%）、高血壓（11%）、高膽紅素血癥（7%）、低磷血癥（7%）、ALT升高（7%）、AST升高（6%）、脂肪酶濃度增加（4%）、斑丘疹（4%）；瑞戈非尼組有12例（9%）患者發(fā)生藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)，明顯多于安慰劑組[8]。

日本一項轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者大規(guī)模前瞻性觀察研究中，發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼藥物不良反應(yīng)發(fā)生率達89.3%，其中最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征、肝損傷及高血壓。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在早期，且是停止治療的主要原因[18]。以上結(jié)果提示，早期識別和管理藥物不良反應(yīng)能提高患者服用藥物的依從性和治療的持續(xù)時間。此外，藥物劑量和不良反應(yīng)的發(fā)生率也有一定的相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)接受160mg治療的患者手足綜合征和肝損傷的累積發(fā)生率高于接受≤120mg治療的患者[18]。另一項研究通過實驗發(fā)現(xiàn)，較低劑量的瑞戈非尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯減少，且生存期延長[19]。此外，有研究采用標(biāo)準(zhǔn)初始劑量和減少初始劑量的瑞戈非尼治療結(jié)直腸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少初始劑量組藥物不良反應(yīng)明顯減少[20]。因此，選擇一個合適的藥物劑量，加強前期觀察與及時處理，有利于減少瑞戈非尼的不良反應(yīng)。

2 呋喹替尼

2.1 藥理機制 呋喹替尼是一種有效的高選擇性口服小分子受體 TKI，靶向 VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3），通過抑制血管生成對多種轉(zhuǎn)移性腫瘤具有強效抑制作用[21]。

2.2 臨床研究 2018年9月在中國，呋喹替尼獲得了首次全球批準(zhǔn)，用于治療至少2種先前全身性抗腫瘤治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[22]。呋喹替尼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中進行的臨床研究主要如下。在呋喹替尼臨床Ⅱ期研究中，71例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后PD的患者被隨機分配到呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療組（47例）或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組（24例）。結(jié)果顯示，相對于安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組，呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療組的PFS明顯改善[23]。FRESCO研究是在中國開展的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，416例至少2次化療后未接受VEGFR抑制劑治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，按此前是否使用過抗VEGF治療和患者KRAS基因狀態(tài)進行分層，按2∶1比例隨機分為呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療組（278例）或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組（138例）。該研究達到預(yù)設(shè)的全部終點，呋喹替尼組中位OS（9.3個月）較安慰劑組（6.6個月）明顯延長2.7個月，中位PFS明顯延長1.9個月，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明顯高于安慰劑組[24]。以上研究均表明，呋喹替尼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療中可達到OS獲益。至今，呋喹替尼僅在中國開展了Ⅲ期臨床研究，其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果是否存在個體差異仍需進一步研究證實。

2.3 藥物不良反應(yīng) 呋喹替尼的藥物不良反應(yīng)主要與抑制VEGFR相關(guān)。常見的藥物不良反應(yīng)有高血壓、手足綜合征和蛋白尿等，且臨床可以預(yù)期、控制和逆轉(zhuǎn)，具有良好的安全性[23-24]。在FRESCO研究中，呋喹替尼組（277例）、安慰劑組（137例）發(fā)生3級及以上最常見的不良反應(yīng)分別為170例（61.2%）、27例（19.7%），發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為43例（15.5%）、8例（5.8%）；需要住院或延長現(xiàn)有住院時間來管理研究藥物毒性分別有40例（14.4%）、7例（5.1%）[24]。呋喹替尼的藥物不良反應(yīng)與瑞戈非尼相似。有研究發(fā)現(xiàn)呋喹替尼的安全性優(yōu)于瑞戈非尼[25]。藥物劑量與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)性有待繼續(xù)研究。

3 阿帕替尼

3.1 藥理機制 甲磺酸阿帕替尼是安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。阿帕替尼高選擇性地抑制VEGFR-2，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成，延緩腫瘤進展[26]。

3.2 臨床研究 在中國，阿帕替尼已被批準(zhǔn)適用于三線治療轉(zhuǎn)移性胃癌，而在結(jié)直腸癌中的研究仍在進展中。以下研究初步評估了阿帕替尼治療難治性、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在2次及以上化療失敗后的療效和安全性。一項初步實驗性研究對30例晚期結(jié)直腸癌患者使用甲磺酸阿帕替尼三線治療，結(jié)果顯示患者中位PFS為4.3個月，中位OS為8.1個月，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%，ORR為16.7%，DCR為60%；部分緩解（PR）5例，占16.7%，疾病穩(wěn)定（SD）13例，占 43%，PD 12例，占40%[27]。另一項中國人民解放軍總醫(yī)院進行的進展后非臨床試驗中，36例患者接受阿帕替尼治療，其中1例（2.8%）達到完全緩解（CR），3例（8.3%）達到 PR，24例（66.7%）達到 SD，8例（22.2%）達到 PD。ORR和DCR分別為11.1%和77.8%[28]。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受阿帕替尼治療的36例患者中，5例達到PR，25例達到 SD，6例達到 PD；DCR 為 83.3%，ORR 為13.9%；中位PFS為3.82個月[29]。在一項阿帕替尼治療難治性、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單臂Ⅱ期研究中，26例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療后PD的結(jié)直腸癌患者中位PFS為3.9個月，中位OS為7.9個月；且具有良好表現(xiàn)狀態(tài)或無肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者PFS獲益更多[30]。以上研究提示，阿帕替尼可有效治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。此外，有研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合FOLFOXIRI方案或貝伐珠單抗能增強治療結(jié)直腸癌的療效[31-32]。繼續(xù)深入研究阿帕替尼，有望為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供更好的治療方案。

3.3 療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo) 阿帕替尼可使晚期結(jié)直腸癌患者生存獲益，其特異、高效的療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)也有助于晚期結(jié)直腸癌患者的治療與觀測。有研究發(fā)現(xiàn)，接受甲磺酸阿帕替尼治療的患者PFS與癌胚抗原（CEA）、CerB2、Ki-67具有明顯相關(guān)性（P＜0.05），值得進一步研究[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受阿帕替尼治療后，患者ctDNA豐度有所增加，提示ctDNA豐度可能是腫瘤負荷連續(xù)監(jiān)測的預(yù)測因子[30]。

3.4 藥物不良反應(yīng) 阿帕替尼3/4級不良反應(yīng)有手足綜合征、腹瀉、蛋白尿、高血壓；1/2級不良反應(yīng)有PLT減少、血WBC減少、口腔黏膜炎、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征、蛋白尿、高血壓等[28-30，33]。相關(guān)研究表明，與阿帕替尼相關(guān)的3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率為27.8%，最常見的3/4級不良事件是高血壓（11.1%）、肝功能損害（8.3%）和手足綜合征（5.6%）[29]。

4 安羅替尼

4.1 藥理機制 安羅替尼是一種新型口服多種受體的TKI，靶向VEGFR、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和c-Kit。安羅替尼通過抑制相關(guān)受體發(fā)揮作用，對腫瘤血管生成和生長具有廣譜抑制作用[34-35]。

4.2 臨床研究 在中國，安羅替尼已被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，而在結(jié)直腸腫瘤中的應(yīng)用研究尚在初步進展中。現(xiàn)已公布的一項鹽酸安羅替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單臂Ⅱ期臨床研究中，31例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受安羅替尼治療，直至PD或研究者評判不適合繼續(xù)用藥。研究結(jié)果顯示安羅替尼治療的主要療效指標(biāo)

ORR為6.45%，DCR為87.1%；次要研究指標(biāo)中位PFS為 5.62 個月（95%CI：3.80～7.32），中位 OS 為 9.33 個月（95%CI：8.64～10.21）；進一步研究貝伐珠單抗對安羅替尼的療效，發(fā)現(xiàn)無貝伐珠單抗組和貝伐珠單抗組患者中位OS分別為尚未達到和8.28個月（P＜0.05）[36]。提示安羅替尼可能使無貝伐珠單抗用藥史的患者OS獲益更明顯，但仍需在大樣本研究證實。該研究發(fā)現(xiàn)的安羅替尼具有良好療效，為進一步研究打下了基礎(chǔ)。其他安羅替尼在晚期結(jié)直腸癌三線及以上治療的臨床研究，以及安羅替尼聯(lián)合其他抗癌藥物如CAPEOX方案等研究均在進展中。

4.3 療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo) 生物標(biāo)志物可以監(jiān)測安羅替尼的早期療效，并提示新出現(xiàn)的耐藥性。雖然在結(jié)直腸癌中，安羅替尼治療的檢測指標(biāo)并未深入研究；但在其他腫瘤方面，已取得一定進展。一些臨床試驗結(jié)果已確定預(yù)測安羅替尼活性的循環(huán)生物標(biāo)志物，特別是活化的循環(huán)內(nèi)皮細胞（aCECs）和EGFR致敏突變或T790M 突變[35，37]。

4.4 藥物不良反應(yīng) 多種受體TKI安羅替尼主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)有高血壓、低鈉血癥、TG升高、手足綜合征和脂肪酶升高[38-40]。在鹽酸安羅替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單臂Ⅱ期臨床研究中，常見的藥物不良反應(yīng)有高血壓15例（48.39%）、手足綜合征15例（48.39%）、血清膽紅素升高14例（45.16%）、乏力12例（38.71%）、蛋白尿11例（35.48%）、腹瀉 10例（32.26%）[36]。在ALTER0303研究中，安羅替尼組與對照組高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、厭食、高甘油三酯血癥、手足綜合征、高膽固醇血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；3級及以上藥物不良反應(yīng)分別為61.9%（182例）和37.1%（53例），其中安羅替尼組最常見的3級及以上不良反應(yīng)是高血壓13.6%（40例）、低鈉血癥8.2%（24 例）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高 5.4%（16例）[39，41]。安替羅尼在治療難治性、轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者臨床研究中，最常見的3級及以上不良反應(yīng)是高血壓（4.8%）、TG升高（3.6%）、氣胸（2.4%）[40]。

5 總結(jié)及展望

小分子靶向藥物在直腸癌尤其是晚期難治性結(jié)直腸癌的治療中，發(fā)揮著越來越大的作用。在結(jié)直腸癌患者中可應(yīng)用瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼及安羅替尼這4類多靶點激酶抑制劑，它們能通過抑制相應(yīng)靶點來抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞生長，從而抑制腫瘤晚期進展及轉(zhuǎn)移。這4類藥物雖然有些尚未被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌三線治療，但前期臨床研究均發(fā)現(xiàn)能使難治性結(jié)直腸癌生存獲益，具有一定的安全性和有效性。瑞戈非尼與呋喹替尼已獲批用于治療晚期結(jié)直腸癌；通過后續(xù)研究，阿帕替尼及安羅替尼也可能用于晚期結(jié)直腸癌的治療，為晚期結(jié)直腸癌的三線治療提供新的可選方案。期待藥物療效及治療檢測指標(biāo)的后續(xù)研究，以利于及時觀察藥物療效、改進給藥方案，為患者提供更有效的治療。