楊育坤 李曄 朱向情 雷銀 王嚴(yán)影 田川 阮光萍 潘興華

Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（typeⅡalveolar epithelial cells，ATⅡ）是由內(nèi)胚層衍生的多功能極化上皮細(xì)胞，存在于成年哺乳動物的肺部遠(yuǎn)端，與Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞偶聯(lián)鑲嵌排列，形成肺泡囊，參與呼吸膜的形成。ATⅡ雖僅占肺泡表面積的7%，但卻占實質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的16%，可通過分泌大量的表面活性物質(zhì)，從而減低肺泡表面張力。另外，其還可參與肺部的炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）調(diào)節(jié)和損傷修復(fù)等多種生物學(xué)活動[1]。當(dāng)前，越來越多證據(jù)表明，Ⅱ型肺泡上皮的功能、形態(tài)以及數(shù)量的正常穩(wěn)定，可能在維持肺的結(jié)構(gòu)和功能，保持呼吸系統(tǒng)健康方面極為重要。當(dāng)ATⅡ的功能、形態(tài)和數(shù)量失調(diào)時，便可能導(dǎo)致一連串相關(guān)的病理變化[2]。特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種嚴(yán)重影響肺通氣與換氣功能的下呼吸道慢性疾病，其發(fā)病機(jī)理目前尚不明確，可能與遺傳、年齡和環(huán)境相關(guān)，表現(xiàn)為異常的間質(zhì)炎癥和纖維化，以及肺泡結(jié)構(gòu)的破壞。從病理學(xué)的角度來看，IPF是以廣泛的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、肺泡和間質(zhì)巨噬細(xì)胞的積累，以及過度的ECM沉積為特征。這些改變最終致使肺瘢痕形成，進(jìn)而導(dǎo)致慢性呼吸衰竭[3]。近年來，IPF被認(rèn)為是一種因肺泡上皮受到持續(xù)反復(fù)損傷而引起的異常促纖維化修復(fù)的改變，上皮功能和形態(tài)的變化可能在很多方面影響肺纖維化的進(jìn)程[4]。明確肺泡上皮在纖維化進(jìn)程中如何發(fā)揮作用的機(jī)制，可能為臨床治療尋找新的靶點。因此，本文就ATⅡ在IPF中的作用做以下綜述。

一、生理條件下的ATⅡ

（一）分泌表面活性物質(zhì)

ATⅡ位于肺泡表面，頂端突起于肺泡腔中的肺泡上皮細(xì)胞，其體積較小，細(xì)胞核成圓形，胞質(zhì)著色較淺，呈泡沫狀。在電鏡視野下，可見其胞質(zhì)內(nèi)較發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體，以及豐富的線粒體和溶酶體[5]。同時，在其細(xì)胞核上方有較多平行排列成板層狀結(jié)構(gòu)的高電子密度大小不等分泌顆粒，稱為嗜鋨板層小體。這些小體內(nèi)含有豐富的表面活性物質(zhì)（磷脂、蛋白質(zhì)和糖胺聚糖等），這些表面活性物質(zhì)通過胞吐的方式釋放于肺泡腔，并在鋪展與肺泡表面形成一層薄膜，具有降低肺泡表面張力，維持肺泡大小及結(jié)構(gòu)的重要作用[6]。

（二）免疫功能

ATⅡ除了分泌表面活性物質(zhì)，維持肺泡正常結(jié)構(gòu)的作用外，還有重要免疫作用。眾所周知，肺作為一個與外界連通的呼吸器官，受到外界微生物、以及有害物質(zhì)的侵襲是不可避免，這些微生物和有毒物質(zhì)一方面作為外來有害物質(zhì)，可被肺部清除。另一方面，其可導(dǎo)致肺部的損傷，引起炎癥反應(yīng)，以及免疫平衡的失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，這些變化可能與ATⅡ分泌的表面活性物質(zhì)的變化有關(guān)系。首先在未受到感染或感染輕微的情況下，Ⅱ型細(xì)胞通過將多種抗炎和抗微生物物質(zhì)分泌到肺泡液中而建立外周防御。這些物質(zhì)包括表面活性物質(zhì)中的聚集蛋白SP-A和SP-D，抗菌蛋白（如溶菌酶，β防御素2，導(dǎo)管素和脂質(zhì)運載蛋白2）以及抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽）等。同時，肺泡上皮細(xì)胞還具有高水平的聚合免疫球蛋白轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)，可轉(zhuǎn)運免疫球蛋白于肺泡液中，以及產(chǎn)生補(bǔ)體系統(tǒng)組分的能力。因此，在正常肺的肺泡液中存在多種抗微生物防御，以處理在日?；顒又锌赡苡龅降牟≡w。當(dāng)這些病原體和有害物質(zhì)過度聚集于肺部導(dǎo)致持續(xù)感染和細(xì)胞受損時，ATⅡ可作為一類輔助細(xì)胞，在炎癥以及免疫平衡中發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明，在感染時，ATⅡ分泌的SP-A和SP-D增多，這些蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)識別和調(diào)理微生物，將它們呈遞給免疫細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞，以增強(qiáng)微生物清除[7-8]，與此同時，SP-A和SP-D含量的改變可能還會引起巨噬細(xì)胞表型變化[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，ATⅡ還可以通過分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫，如在巨噬細(xì)胞的作用下，ATⅡ可分泌RANTES、MCP-1以及GM-CSF，進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集，刺激巨噬細(xì)胞的生長[10-11]。同時，ATⅡ也可與白細(xì)胞互相作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATⅡ可影響白細(xì)胞介素的合成，也可參與誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的分化并維持炎癥反應(yīng)[12]。

（三）增殖修復(fù)功能

在正常的肺中，ATⅡ具有增殖分化為Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的能力。生理狀態(tài)下，肺中肺泡上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)換更新是非常緩慢的。當(dāng)肺損傷后，ATⅡ擴(kuò)散，去分化，增殖并最終分化成增生型ATⅡ。在這之后，這些細(xì)胞中的一些將經(jīng)歷細(xì)胞凋亡，其他剩余的細(xì)胞則轉(zhuǎn)分化為Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞，以維持肺泡正常的結(jié)構(gòu)和功能[5]。

（四）其他影響

在前文中，已經(jīng)描述了ATⅡ具有豐富的線粒體結(jié)構(gòu)，有研究顯示，ATⅡ可跨膜轉(zhuǎn)運鈉離子，與肺泡液中水的轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。這種豐富的線粒體結(jié)構(gòu)，能為轉(zhuǎn)運提供足夠的能量，以維持肺泡液中水鈉的平衡[7]。同時，ATⅡ在特定的情況下，還可與周圍的細(xì)胞相互作用。如ATⅡ可通過直接或間接的作用與成纖維細(xì)胞之間發(fā)生聯(lián)系，從而調(diào)節(jié)肺部的損傷修復(fù)[13]。另外，ATⅡ也可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞之間發(fā)生關(guān)系[12]。

二、ATⅡ與IPF

IPF表現(xiàn)為廣泛的纖維細(xì)胞增殖及大量ECM聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的肺疾病。近年來越來越多的證據(jù)表明，這種廣泛的纖維細(xì)胞聚集增殖，大量ECM產(chǎn)生等表現(xiàn)，可能與ATⅡ密切相關(guān)[4]。早在1979年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，ATⅡ結(jié)構(gòu)與功能的完整性可能對是否發(fā)生纖維化有重大影響。Haschek等[14]將丁基羥基甲苯通過腹腔注射入小鼠體內(nèi)，引起小鼠Ⅰ型肺泡上皮的急性損傷，通過觀察上皮的超微結(jié)構(gòu)，確定了ATⅡ在此過程中保留完整的生理結(jié)構(gòu)。但之后，研究者對小鼠進(jìn)行了持續(xù)的丁基羥基甲苯吸入處理后發(fā)現(xiàn)，由于ATⅡ的破壞，缺失了增殖分化成Ⅰ型上皮的來源，其肺內(nèi)的膠原蛋白沉積與腹腔注射組相比明顯增多。這意味著正常功能的ATⅡ可能作為一類在肺損傷中起修復(fù)作用的細(xì)胞，抑制其向異常纖維化方向發(fā)展，而當(dāng)ATⅡ衰老凋亡不足時，便會發(fā)生改變。

在IPF的發(fā)病機(jī)制中，ATⅡ的凋亡是其組織病理學(xué)中的突出表現(xiàn)。當(dāng)肺泡上皮受到持續(xù)反復(fù)損傷的同時，ATⅡ的功能形態(tài)一樣不斷發(fā)生著變化，其衰老、凋亡導(dǎo)致基底層的剝脫可能反映該疾病發(fā)展中的初始破壞事件，盡管所涉及的分子機(jī)制尚未完全了解[15-16]。

當(dāng)前，一些研究表明，ATⅡ的衰老和凋亡事件的發(fā)生，可能與各種因素引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬有關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是負(fù)責(zé)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的專門細(xì)胞器，其主要用于蛋白質(zhì)折疊和在蛋白質(zhì)到達(dá)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外目的地之前對其進(jìn)行質(zhì)量控制，任何擾亂蛋白質(zhì)加工的因素都可能導(dǎo)致錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的累積，這一錯誤蛋白累積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的現(xiàn)象被成為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。同時，為響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞啟動信號級聯(lián)——未折疊蛋白反應(yīng)。最初，這一反應(yīng)可恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，但由于長期或嚴(yán)重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終會導(dǎo)致細(xì)胞衰老死亡[17]。關(guān)于IPF中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最開始被發(fā)現(xiàn)在于表面活性蛋白C基因突變的家族性IPF患者的ATⅡ中，基因的突變導(dǎo)致大量折疊錯誤蛋白的累積，引發(fā)持續(xù)而嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[18-19]。隨后，許多研究均表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的ATⅡ凋亡，在IPF患者中是一個普遍的現(xiàn)象[20-21]。

在ATⅡ細(xì)胞中，突變基因（外顯子4的缺失或L188Q SFTPC的過表達(dá)）會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡增加[22-23]。William等[24]通過使用Tet-On系統(tǒng)開發(fā)了僅在ATⅡ中表達(dá)L188Q SFTPC的轉(zhuǎn)基因小鼠。在該突變基因（L188Q SFTPC）的表達(dá)下，小鼠肺部ATⅡ獲得了持久的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，但在未使用第二種促纖維化的物質(zhì)情況下，未表現(xiàn)出異常的纖維化和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。接著，他們使用博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化模型，與對照組相比，表達(dá)L188Q SFTPC的小鼠出現(xiàn)更多的肺纖維化并伴隨著靜態(tài)肺順應(yīng)性的降低，同時還包括肺泡上皮細(xì)胞凋亡的增加和肺中更多的成纖維細(xì)胞聚集。這些數(shù)據(jù)表明，ATⅡ的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，至少在這些模型中可達(dá)到的水平，還不足以誘發(fā)肺纖維化。但這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，可能促進(jìn)肺纖維化的進(jìn)程以及ATⅡ的衰老與凋亡。

另外，自噬是一個吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器的過程。其是由各種生理應(yīng)激激活的細(xì)胞過程，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)組分發(fā)生功能失調(diào)時，雙壁膜囊泡便可將其包裹隔離，形成自噬體，并遞送至溶酶體以進(jìn)行破壞和再循環(huán)，其作為一個清除功能失調(diào)組分的過程，在細(xì)胞的衰老與凋亡中都發(fā)揮重要作用[25]。目前研究發(fā)現(xiàn)，ATⅡ自噬功能的改變可能也在肺纖維化中扮演重要的角色[26]。如前所述，IPF患者肺組織中ATⅡ表現(xiàn)出過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[18-19]，這種現(xiàn)象正是促進(jìn)細(xì)胞自噬發(fā)生的關(guān)鍵因子[27]，但此時，在纖維化中ATⅡ細(xì)胞的自噬能力卻與正常相比相對不足。Bueno等[28]觀察到，在IPF患者中ATⅡ表現(xiàn)出明顯的畸形和功能障礙的線粒體積聚。而這種IPF中線粒體受損和肺衰老的改變，與線粒體自噬密切相關(guān)的PINK1低表達(dá)有關(guān)。另外，關(guān)于肺纖維化，自噬的增加也可能不是完全有利的，在某些情況下可能也促進(jìn)細(xì)胞的衰老和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在胺碘酮激發(fā)導(dǎo)致的肺損傷中，Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)生進(jìn)行性的肥大和板層小體聚集，聚集的板層小體不斷被膜包裹，形成自噬體。然而，在這種情況下，板層小體的積累與更多自噬體的形成并沒有減少纖維化的作用，反而促進(jìn)了肺間質(zhì)纖維化的發(fā)展和上皮細(xì)胞的凋亡[29-30]。

最后，IPF中肺泡ATⅡ的凋亡還可能是基因組不穩(wěn)定性，DNA損傷和異常DNA修復(fù)的結(jié)果。ATⅡ端粒反轉(zhuǎn)錄酶（TERT）、端粒酶RNA組分（TERC）以及其他端粒相關(guān)基因的改變均參與其中[31-32]。

總的來說，ATⅡ在各種有害因素的影響下，會發(fā)生一系列的變化。而這些變化最終會導(dǎo)致ATⅡ的功能失調(diào)和凋亡，從而影響IPF的發(fā)生和發(fā)展。

三、ATⅡ、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞在IPF中的影響和聯(lián)系

如前所述，在有害因素?fù)p傷和（或）基因突變的情況下，肺泡上皮不斷損傷，導(dǎo)致上皮基底層剝離，ATⅡ開始增殖以填充間隙并重新覆蓋裸露的基底層。如果其大量衰老凋亡不足以填補(bǔ)空缺時，間質(zhì)成纖維細(xì)胞便被激活并開始產(chǎn)生過量的ECM成分[14]。盡管，當(dāng)前研究表明從肺泡上皮損傷到成纖維細(xì)胞的聚集和激活再到過量的ECM產(chǎn)生是一個極其復(fù)雜的過程，尚且不完全清楚。但是，ATⅡ在纖維化的過程中發(fā)揮的多重作用卻不可忽視。目前，已有研究表明，ATⅡ在多個方面和IPF的進(jìn)程相關(guān)[33]。

（一）促纖維化的環(huán)境以及其對ATⅡ和成纖維細(xì)胞的影響

IPF中涉及許多復(fù)雜的信號因子和途徑，這些因子和途徑協(xié)調(diào)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致促凋亡和促纖維化環(huán)境。TGF-β信號傳導(dǎo)對于胚胎發(fā)育期間和成年期的形態(tài)發(fā)生是非常重要的。然而，在受損組織中，TGF-β1可充當(dāng)主要的促纖維化細(xì)胞因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞募集，并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的增殖、分化以及ECM的沉積[34]。同時，TGF-β1作為纖維化重塑的關(guān)鍵參與者，不僅充當(dāng)纖維細(xì)胞聚集、增殖和分化的重要促進(jìn)者，也對體內(nèi)ATⅡ具有重要作用。研究表明，肺泡腔中TGF-β1分泌增加可導(dǎo)致ATⅡ頂膜表面積減少，基底外側(cè)表面積增加，發(fā)生極化，從而降低肺的順應(yīng)性[35]。這種ATⅡ與間質(zhì)成纖維細(xì)胞之間的失調(diào)串?dāng)_被證明對于纖維化重塑的進(jìn)展具有重要意義[36]。另外，關(guān)于ATⅡ和TGF-β還存在另一種影響，受損凋亡的ATⅡ可表達(dá)更多的上皮細(xì)胞整合素αvβ6，而上皮細(xì)胞整合素αvβ6可以誘導(dǎo)潛在的TGF-β復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象變化，又通過以上途徑促進(jìn)纖維化[33]。

溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA），是一種具有生物活性的脂質(zhì)，可通過LPA1受體介導(dǎo)外周肌成纖維細(xì)胞的遷移以及彈力蛋白的合成，在肺部發(fā)育和衰老中十分重要。目前研究顯示，在IPF患者支氣管肺泡灌洗液中LPA水平與正常人相比升高，LPA可能作為促凋亡信號傳導(dǎo)的因子促進(jìn)ATⅡ的凋亡，并且可保護(hù)成纖維細(xì)胞不受細(xì)胞凋亡的影響[37]。

（二）起始事件：ATⅡ損傷引起促纖維化級聯(lián)反應(yīng)

盡管免疫抑制劑在臨床上對IPF的治療沒有影響，但對上皮的損傷通常在肺中引發(fā)免疫應(yīng)答。當(dāng)ATⅡ損傷后，受損的上皮可釋放多種趨化因子，如RANTS、MCP-1以及GM-CSF，這些趨化因子能夠?qū)⒀仔詥魏思?xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等募集到損傷部位。在單一損傷中，例如感染或過敏原暴露，單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，吞噬纖維蛋白凝塊而中性粒細(xì)胞可去除碎片并殺死入侵細(xì)菌。但在重復(fù)損傷的情況下，例如在IPF中，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不能足夠快地消除，它們的存在不僅可加劇炎癥反應(yīng)，還可連續(xù)產(chǎn)生活性氧（reactive oxide species，ROS）從而加劇纖維化[38-39]。據(jù)Günther等[40]報道稱，巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）治療可減輕模型小鼠的肺纖維化，這表明上皮細(xì)胞的損傷引起巨噬細(xì)胞聚集在肺纖維化的進(jìn)程中十分重要。另外，Cao等[41]發(fā)現(xiàn)，在纖維化中，聚集在血管周圍巨噬細(xì)胞，可阻礙ATⅡ的增殖，使修復(fù)進(jìn)程向纖維化的方向發(fā)展。

除了中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞外，其他一些因損傷而聚集的先天性髓樣細(xì)胞，例如Th1、Th2、Th17、Treg也被認(rèn)為在肺中具有促纖維化作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)，肺中募集的Th2可分泌白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）直接促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖和上皮細(xì)胞的凋亡，并且選擇性刺激和激活轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor-beta，TGF-β）從而誘導(dǎo)組織纖維化。同時，Th1分泌的干擾素γ（Interferon-γ，IFN-γ）也被認(rèn)為在肺纖維化中具有重要作用[42]。另外，過度的炎癥細(xì)胞募集進(jìn)一步加強(qiáng)血管內(nèi)皮的損傷，凝血級聯(lián)中活化的血小板釋放可促纖維化因子如血小板衍生生長因子和TGF-β1加重纖維化的發(fā)生[43-44]。再者，Yang等[45]還發(fā)現(xiàn)，損傷后的小鼠ATⅡ細(xì)胞會產(chǎn)生過多的Ⅰ型膠原蛋白，這與炎癥的消退有關(guān)。并且過多的Ⅰ型膠原蛋白可通過膠原蛋白受體盤狀結(jié)構(gòu)域受體，直接激活成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白產(chǎn)生過量?？偟膩碚f，ATⅡ的損傷引起的滲出物和肺泡腔內(nèi)凝血級聯(lián)的激活，形成臨時基質(zhì)。后者由成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞侵入，在促纖維的環(huán)境下不斷聚集、激活，產(chǎn)生更多的ECM。

（三）肌成纖維細(xì)胞的聚集與ATⅡ

肺泡上皮損傷激活成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，然后形成特征性成纖維細(xì)胞灶，分泌過量的ECM被認(rèn)為是纖維化的過程。肌成纖維細(xì)胞作為纖維化過程中關(guān)鍵因素，近年來備受關(guān)注。關(guān)于肌成纖維細(xì)胞的來源，目前主要有三種假說。一種是來源于局部的成纖維細(xì)胞，據(jù)報道稱，損傷發(fā)生后，在血小板分泌血小板衍生生長因子和來自上皮的TGF-β、腫瘤壞死因子α的作用下（ATⅡ可能是其主要來源），局部成纖維細(xì)胞向損傷部位的遷移，并分化為肌成纖維細(xì)胞[46]。由于細(xì)胞彼此接近，這種假設(shè)非常有吸引力，靜息的常駐成纖維細(xì)胞可以立即暴露于響應(yīng)損傷而分泌的細(xì)胞因子和趨化因子的環(huán)境中而被激活。然而，這種情況可能是初始爆發(fā)的原因，在肌成纖維細(xì)胞接管的大面積肺纖維化中可能不足。第二種理論認(rèn)為，肌成纖維細(xì)胞可能來源于循環(huán)CXCR4陽性纖維細(xì)胞（或循環(huán)間充質(zhì)細(xì)胞），這些細(xì)胞通過上皮細(xì)胞（包括ATⅡ）中趨化因子CXCL12的高表達(dá)而被吸引到肺部[47]。Heukels等[48]發(fā)現(xiàn)在IPF患者的血液中具有更多的循環(huán)纖維細(xì)胞，這是該理論的有力證據(jù)。第三種來源的理論是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，既上皮細(xì)胞通過失去一些特征性的上皮表型，如E-鈣黏蛋白，或者通過去分化表達(dá)一些肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物如α-平滑肌肌動蛋白和纖維連接蛋白等。目前，研究發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化可能涉及的關(guān)鍵途徑是Wnt信號通路，并與ATⅡ關(guān)系密切。據(jù)報道，在過表達(dá)WNT-1誘導(dǎo)信號蛋白或WISP-1的ATⅡ中，一些促纖維化標(biāo)志物的分泌增多，如MMP-7和纖溶酶原激活物抑制物 1（PAI-1），這些標(biāo)志物可在相鄰上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[49]。

總之，IPF是一種嚴(yán)重影響肺部結(jié)構(gòu)和功能的疾病，且其發(fā)生和發(fā)展過程十分復(fù)雜。ATⅡ作為維持肺的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵細(xì)胞，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展中極其重要。異常衰老、凋亡的ATⅡ不僅被認(rèn)為是纖維化發(fā)生的始動因素，并且能在之后的各個環(huán)節(jié)對其進(jìn)程產(chǎn)生影響，這其中包括臨時基質(zhì)的形成、成纖維細(xì)胞的聚集、活化，間質(zhì)-上皮的轉(zhuǎn)化等等。目前，已有大量的研究證明ATⅡ在IPF中的重要作用。同時，也逐漸有許多針對其特殊改變的新藥被發(fā)現(xiàn)。但是，何種原因?qū)е翧TⅡ發(fā)生異常的衰老凋亡，其異常的衰老凋亡的機(jī)制又是何種原因并不完全清楚。并且，異常衰老凋亡的ATⅡ除了通過分泌趨化因子的方式引發(fā)免疫反應(yīng)，聚集、激活成纖維細(xì)胞，是否還有通過直接接觸等方式促進(jìn)纖維化，成纖維細(xì)胞反過來對ATⅡ衰老和凋亡的異常又有何種影響，這些改變有哪些可以成為臨床治療的靶點等問題都需要進(jìn)一步探究。不過，總的來說，當(dāng)前關(guān)于IPF的各項研究正在如火如荼的進(jìn)行，隨著對其發(fā)生發(fā)展機(jī)制的不斷探究，相信不久的將來，IPF的治療一定會更上一個臺階。