張昕彤，任衛(wèi)東，張晶，譚雪瑩

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽 110004）

淀粉樣變是由異常折疊的前體蛋白構(gòu)成的不溶性纖維蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積的一組綜合征。這種β折疊異構(gòu)而成的纖維樣物質(zhì)稱為淀粉樣蛋白，不可溶且不被蛋白酶水解，電鏡下觀察為直徑7～10 nm的無分支結(jié)構(gòu)［1］。淀粉樣變累及多種器官，包括心臟、腎臟、肺、軟組織、胃腸道以及自主神經(jīng)系統(tǒng)，是一種全身性疾病。心臟淀粉樣變是淀粉樣蛋白沉積在心臟引起的疾病，臨床表現(xiàn)為限制性心肌病或難治性心力衰竭［2］。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)心臟淀粉樣變進(jìn)行了深入研究，取得了豐碩的成果。本文就心臟淀粉樣變近年來在發(fā)病機(jī)制、臨床診斷以及治療等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 分型特點(diǎn)

心臟淀粉樣變主要分2種，輕鏈免疫球蛋白型（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素運(yùn)載蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR），其中ATTR型又分為野生型與突變型。其他累及心臟的類型還包括淀粉樣蛋白A型、載脂蛋白AI型、重鏈型和心房鈉尿肽型［3］。對(duì)于淀粉樣變患者，心臟受累是常見致死原因，早期診斷心臟淀粉樣變對(duì)臨床治療具有重要意義。AL型比ATTR型病程惡化更迅速，出現(xiàn)心力衰竭而未治療者的中期生存時(shí)間小于6個(gè)月［4］。

2 流行病學(xué)

淀粉樣變相關(guān)的流行病學(xué)研究較少，美國(guó)在1992年進(jìn)行了最早的研究，AL型淀粉樣變的發(fā)病率為3～5例/百萬人口。英國(guó)國(guó)家淀粉樣變研究中心的數(shù)據(jù)顯示，在1987至2012年收集的5 100例患者中，68%為AL型，ATTR型中野生型為3.2%，突變型為6.6%［1］。在美國(guó)每年約有3 000例新診斷的AL型淀粉樣變，其中30%～50%心臟受累。另有尸檢結(jié)果顯示，80歲以上老年人中超過1/4的心肌組織中可見淀粉樣蛋白沉積［5］。

3 病理生理與臨床表現(xiàn)

AL型和ATTR型淀粉樣變中淀粉樣蛋白纖維在心肌內(nèi)彌漫性沉積，導(dǎo)致室壁増厚，常表現(xiàn)為非對(duì)稱性室間隔型肥厚。AL型中主要為心內(nèi)膜下彌漫性沉積，而ATTR型中尤其是野生型中通常為片塊狀透壁性沉積［6-7］。淀粉樣蛋白常沉積在細(xì)胞外間質(zhì)中，包繞心肌細(xì)胞，而一些也沉積于心肌內(nèi)細(xì)小的冠狀動(dòng)脈壁中［1-2］。除了淀粉樣蛋白浸潤(rùn)損傷心臟，輕鏈蛋白可能具有細(xì)胞毒性［8］。

心臟淀粉樣變初始的臨床癥狀缺少特異性，淀粉樣蛋白的沉積僅會(huì)引起心肌逐漸增厚。心臟充盈能力受損，而射血分?jǐn)?shù)相對(duì)保留一段時(shí)間，患者常被誤診為肥厚型心肌病。AL型患者可見舌體肥大，眶周紫癜，呈現(xiàn)“巨舌”、“熊貓眼”表現(xiàn)，最常見的死因是慢性難治性心力衰竭或心源性猝死。

4 診斷

4.1 心電圖

心臟淀粉樣變的特征性表現(xiàn)為超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室壁肥厚合并心電圖低電壓。約50%的AL型患者可能出現(xiàn)假梗死波形，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯也十分普遍，尤以ATTR型淀粉樣變的患者多見。AL型常見肢導(dǎo)聯(lián)QRS波群振幅小于0.5 mV，胸導(dǎo)聯(lián)小于1.0 mV，T波低平或倒置［2-3，9］。

4.2 影像學(xué)

4.2.1 超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖是評(píng)估心臟淀粉樣變最常用的影像學(xué)方法。超聲心動(dòng)圖可見心肌閃爍樣顆粒樣回聲、對(duì)稱性雙心室壁增厚（心室壁厚度＞12 mm，通?！?5 mm）。舒張功能受損，表現(xiàn)為嚴(yán)重限制性心肌病者跨二尖瓣瓣環(huán)A峰減低甚至消失［10］。淀粉樣蛋白浸潤(rùn)導(dǎo)致瓣膜回聲增強(qiáng)及瓣膜返流，患者通?？梢姀浡倭啃陌e液。

不同于早期受損的左心室舒張功能，左心室收縮功能通常保留直至病程晚期，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留。然而左心室的變形性常常受損，體現(xiàn)為早期整體縱向應(yīng)變降低。SALINARO等［11］認(rèn)為，比起心肌厚度和射血分?jǐn)?shù)，長(zhǎng)軸應(yīng)變能夠更好地判斷早期心臟受累的情況。VITARELLI等［12］利用三維斑點(diǎn)技術(shù)評(píng)估雙心室應(yīng)變，發(fā)現(xiàn)右心室基底段應(yīng)變顯著減低，而右心室心尖段的應(yīng)變保留不如左心室顯著。

NEMES等［13］通過三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對(duì)右心房的變形性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AL型患者右心房容量增加，應(yīng)變及收縮功能減低，右心房功能受損。ARVIDSSON等［14］通過比較ATTR型心臟淀粉樣變與肥厚型心肌病患者的右心室結(jié)構(gòu)與功能，發(fā)現(xiàn)右心室心尖的應(yīng)變率最高，從基底段到心尖段應(yīng)變逐漸增加，肥厚型心肌病與之相反。AMANO等［15］發(fā)現(xiàn)，AL型患者心室舒張壁應(yīng)變可能是一個(gè)重要的預(yù)后因素，其值降低者1年生存率低，且左心室容積縮小和進(jìn)行性舒張功能障礙的患者預(yù)后顯著較差。

4.2.2 心臟磁共振與放射性核素顯像：除了超聲心動(dòng)圖，心臟磁共振與放射性核素顯像也是協(xié)助診斷心臟淀粉樣變的重要影像學(xué)手段。心臟磁共振釓延遲增強(qiáng)對(duì)浸潤(rùn)心肌的評(píng)估十分理想。彌漫性心內(nèi)膜下釓延遲增強(qiáng)常伴有臨床上心力衰竭，是一項(xiàng)心臟淀粉樣變的特異性檢查。此外釓延遲增強(qiáng)是AL型患者死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，具有很重要的預(yù)后價(jià)值［16］。與釓延遲增強(qiáng)相比，縱向弛豫時(shí)間定量能夠早期評(píng)估心臟受累情況，肥厚型心肌病患者與健康對(duì)照者比較，原始T1時(shí)間在淀粉樣變患者中顯著延長(zhǎng)。心臟磁共振可直接量化心肌細(xì)胞外容積，有研究［17］表明，心肌細(xì)胞外容積可能作為一項(xiàng)評(píng)估心肌淀粉樣蛋白沉積負(fù)擔(dān)的標(biāo)志物。MARTINEZNAHARRO等［18］研究了263例ATTR型患者，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞外容積與淀粉樣蛋白沉積密切相關(guān)，且是該隊(duì)列患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

锝焦磷酸鹽注射液骨掃描法常被用于定量診斷心肌梗死。研究［19］發(fā)現(xiàn)，ATTR型患者與AL型患者相比，心肌放射性核素?cái)z入量更大。2016年GILLMORE等［20］的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，應(yīng)用99mTc-DPD骨掃描對(duì)于ATTR型淀粉樣變的診斷陽性率接近100%。此外，越來越多的證據(jù)表明，正電子發(fā)射型斷層顯像中的18F和Pittsburgh B化合物對(duì)心臟淀粉樣變的診斷具有特異性，尤其是AL型［21］。

4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

心臟生物標(biāo)志物對(duì)心臟淀粉樣變的診斷十分重要。經(jīng)常使用的指標(biāo)包括肌鈣蛋白T（TnT）、肌鈣蛋白Ⅰ（TnⅠ）以及氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。TnT和TnⅠ能夠敏感評(píng)價(jià)心肌受累的情況，研究［22］發(fā)現(xiàn)，高敏感TnT是一項(xiàng)診斷心臟淀粉樣變的特異性指標(biāo)，且可與NT-proBNP一同用作評(píng)價(jià)心臟淀粉樣變預(yù)后的指標(biāo)。

游離血清輕鏈蛋白分析能夠測(cè)量血清中游離κ和λ輕鏈的濃度以及二者比值，可診斷AL型心臟淀粉樣變。AL型κ和λ輕鏈比值異常，比值＜0.26提示為λ型，比值＞1.65提示為κ型［20，23］。ATTR型患者確診需要基因檢測(cè)，以辨認(rèn)是野生型還是突變型。甲狀腺素運(yùn)載蛋白（transthyretin，TTR）基因中有超過100種點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致家族性淀粉樣變疾病，常見的突變包括Val30Met、Thr60Ala和Val122Ile，其中Val122Ile對(duì)心臟影響最大，常見于非洲裔和非裔美國(guó)人［1，4，9］。

4.4 組織活檢

目前組織活檢依然是淀粉樣變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，剛果紅是特異性染色方法［24］。可活檢的組織有很多種，包括脂肪、心肌、骨髓、腎、舌、直腸等。心內(nèi)膜下心肌活檢的敏感度幾乎高達(dá)100%，操作時(shí)有1%的危險(xiǎn)率導(dǎo)致右心室穿孔、心包填塞。若為AL型，鑒定前體蛋白十分重要，其鑒定可利用生物組化、電鏡觀察或光譜測(cè)定法等。心外組織活檢陽性加上其他無創(chuàng)性心臟檢查結(jié)果符合，即可確定心臟淀粉樣變。

5 治療

5.1 心力衰竭的治療

對(duì)心臟淀粉樣變?cè)斐傻男牧λソ咝枰幚硐拗菩孕募〔≡斐傻陌Y狀，治療方案常源于經(jīng)驗(yàn)或小樣本的隊(duì)列研究。應(yīng)用利尿劑非常重要，通常使用袢利尿劑結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。標(biāo)準(zhǔn)的心肌病治療方法常會(huì)導(dǎo)致心臟淀粉樣變患者出現(xiàn)低血壓、疲勞的癥狀，因而限制了這種治療方法的應(yīng)用。然而一些患者可以耐受低劑量的β受體阻滯劑，原因可能是β受體阻滯劑控制了房顫［2-4］。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑同樣經(jīng)常在淀粉樣變患者中引起直立性低血壓，尤其是在AL型患者中［25］。淀粉樣變患者中房顫十分常見，因此控制心率在治療中十分重要。β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑在淀粉樣變患者中效果很差，藥物與淀粉樣蛋白結(jié)合產(chǎn)生毒性，加重對(duì)心肌的毒害作用，導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步惡化［19］。淀粉樣變患者植入起搏器后的死亡率居高不下，死因主要是出現(xiàn)無脈電活動(dòng)。因此，起搏器植入并不會(huì)降低心臟淀粉樣變的死亡率，在治療中并不建議常規(guī)使用［26］。

5.2 AL型的治療

除了整體針對(duì)心力衰竭的治療方案，不同類型的心臟淀粉樣變也有其各自不同的治療方法。AL型淀粉樣變治療的關(guān)鍵是使輕鏈蛋白的濃度正常化，并且消除血中異常的單克隆蛋白。烷化劑馬法蘭和蛋白酶抑制劑硼替佐米是目前化療的一線藥物。研究［5］顯示，硼替佐米可增加AL型有癥狀的心力衰竭患者存活率。另一種方法是在自體干細(xì)胞移植后大劑量應(yīng)用馬法蘭，有研究認(rèn)為可有效延長(zhǎng)生存時(shí)間。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方法移植相關(guān)死亡率較高，大大降低了該方法的生存期優(yōu)勢(shì)［2，27］。新型抗?jié){細(xì)胞治療法包括二代口服蛋白酶抑制劑艾莎佐米、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)藥物、抗?jié){細(xì)胞抗體達(dá)雷木單抗等。靶向錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白的抗體輸注也是一種治療方法。研究［28］顯示，單克隆抗體NEOD001可靶向結(jié)合沉積的蛋白樣纖維。一項(xiàng)靶向針對(duì)血清淀粉樣蛋白P的抗體與血清淀粉樣蛋白P結(jié)合劑共同注射，可以減少淀粉樣蛋白的沉積，目前需要更大型的研究進(jìn)一步證實(shí)［29］。

5.3 ATTR型的治療

ATTR型淀粉樣變的治療方法包括器官移植以及TTR穩(wěn)定、抑制或阻斷法。大部分進(jìn)行原位肝移植的患者為Val30Met突變型，但有研究［30］發(fā)現(xiàn)，原位肝移植將導(dǎo)致患者心臟功能惡化，并發(fā)多發(fā)神經(jīng)病，因此該方法受到限制。一些研究［30］證明小分子TTR穩(wěn)定劑具有一定效果，可延緩疾病的進(jìn)程。KATO等［30］的病例報(bào)道顯示，ATTR野生型患者在使用氯苯唑酸后整體心功能改善。針對(duì)TTR表達(dá)的TTR抑制劑小干涉RNA，通過降解mRNA從而抑制其表達(dá)。SUHR等［31］發(fā)現(xiàn)，小干涉RNA patisiran對(duì)家族性淀粉樣變多發(fā)神經(jīng)病有很好的療效，但會(huì)增加心臟淀粉樣變的死亡率。TTR阻斷劑目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但其能阻斷淀粉樣蛋白聚集的作用值得肯定，未來還需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其治療作用［4］。

6 總結(jié)與展望

超聲心動(dòng)圖是評(píng)估心臟淀粉樣變最常用的影像學(xué)手段，能夠較為敏感地早期提示疾病發(fā)生，評(píng)估心功能變化。心臟磁共振與放射性核素顯像可以較好地評(píng)估淀粉樣蛋白浸潤(rùn)心肌的程度。針對(duì)淀粉樣變治療的研究也從未停歇，研究人員不斷對(duì)各種新治療方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望應(yīng)用于臨床，使得淀粉樣變這種預(yù)后極差的疾病有了緩解、甚至治愈的希望。