傅 蓉，李 鳴，楊紫茜綜述，楊 薇審校

近些年來，越來越多的研究致力于探究癲癇與情感障礙的關(guān)系，尤其是癲癇與抑郁的相互作用關(guān)系。癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，而抑郁障礙是癲癇最常見的伴發(fā)疾病之一。目前的研究表明，癲癇是抑郁的危險因素，原發(fā)抑郁更易于促發(fā)癲癇。并且，癲癇伴發(fā)抑郁較非抑郁癲癇個體相比，其治療總體預(yù)后相對較差。癲癇與抑郁是共生關(guān)系，兩者在病理生理上以及社會支持等方面共享某些機(jī)制。癲癇和抑郁在內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫以及顱內(nèi)某些結(jié)構(gòu)的異常方面表現(xiàn)出一致性。兩者的相互影響關(guān)系表現(xiàn)在：一方面，嚴(yán)重的、難治性的、反復(fù)發(fā)作的癲癇更加容易伴發(fā)抑郁，抑郁能夠加重癲癇的致殘致死率，形成一種惡性循環(huán);另一方面，良好的抑郁控制手段，能夠促進(jìn)癲癇的治愈；而且，良好的癲癇治愈率能夠減少抑郁的發(fā)病患病率。然而，癲癇伴發(fā)抑郁的診斷以及衡量標(biāo)準(zhǔn)的不一致性，以及癲癇和抑郁的社會問題，導(dǎo)致癲癇伴發(fā)抑郁在人群中缺乏良好認(rèn)識。良好的社會支持以及良好的疾病認(rèn)識能夠促進(jìn)癲癇伴發(fā)抑郁個體趨于良性循環(huán)，減少其導(dǎo)致的致殘致死率。

1 概述

癲癇(epilepsy)是由腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的，具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、刻板性特點的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。就癲癇發(fā)病類型而言，顳葉癲癇是最常見的癲癇之一[2,3]。抑郁障礙(depression)是以情緒低落為主要表現(xiàn)的社會功能障礙性疾病。調(diào)查顯示，抑郁是癲癇常見的共病[1]。目前針對癲癇伴發(fā)抑郁的調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)中，最常見的量表有NDDI-E(neurological disorders depression inventory for epilepsy)[4]、HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale)[5]以及之后不同國家的修訂版，如C-NDDI-E(Chinese version of the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy)[6]。量表的細(xì)致化、地區(qū)化極大地提高了這些量表的實用性。然而由于社會文化差異性、患病個體主觀性問題的存在，同樣量表在不同地區(qū)診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異性，可能是癲癇伴發(fā)抑郁患病率地區(qū)不平衡的客觀因素之一[1,7]。癲癇和抑郁同屬于常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時癲癇和抑郁在某些生理病理方面表現(xiàn)出一致性，如體內(nèi)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂[8～10]、神經(jīng)遞質(zhì)平衡變化[11]、免疫相關(guān)生化指標(biāo)改變[12,13]以及顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性變化[14]等。癲癇伴發(fā)抑郁個體的致殘率、致死率相對于非抑郁組高，而且伴發(fā)抑郁對于癲癇個體而言，其抗癲癇藥物及手術(shù)效果較非抑郁組差[3]。然而，某些研究表明，某些抗癲癇藥物可能會導(dǎo)致癲癇伴抑郁的發(fā)生，因此促成了某些難治性癲癇的存在[15]。同時癲癇手術(shù)，特別是內(nèi)側(cè)顳葉癲癇手術(shù)后，個體術(shù)后抑郁患病率高于手術(shù)前以及非手術(shù)組[14]。然而，通過良好的抑郁管理，癲癇再發(fā)率下降，治愈率提高，說明了抑郁既可以因其消極作用對癲癇產(chǎn)生負(fù)面影響，又可以因合理管理而對癲癇治療產(chǎn)生正面效應(yīng)[9,16]。癲癇伴發(fā)抑郁的過程中，除了不可見的體內(nèi)調(diào)節(jié)因素之外，社會因素，比如對癲癇伴發(fā)抑郁的認(rèn)識以及衡量程度、社會支持性、人口以及地區(qū)文化等因素，均表現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)性[17,18]。良好的疾病認(rèn)識以及社會支持，對于癲癇共患抑郁的診斷和治療具有積極作用。由于癲癇與抑郁的密切關(guān)系，如果有效發(fā)現(xiàn)、診斷、治療甚至預(yù)防癲癇共患抑郁，對于患病個體以及社會具有重大的意義。癲癇合并抑郁患病率在不同的研究、不同人口、不同文化、不同地區(qū)以及不同篩查診斷方法中，表現(xiàn)出不一致性[1,7,17]。總體而言，根據(jù)一項納入大樣本的Meta分析研究顯示，癲癇個體合并抑郁的發(fā)病率為23.1%，而其終身患病率為13.0%[1]。然而，另外一項針對亞洲人群的回顧性分析研究表明，癲癇合并抑郁的發(fā)生率為25%。但是，面對中國人口的研究表明，其癲癇合并抑郁流行病學(xué)調(diào)查具有高度的異質(zhì)性[17]。另外一項針對中東地區(qū)癲癇伴發(fā)抑郁的流行病學(xué)調(diào)查表明，約三分之一的癲癇個體合并有抑郁和焦慮障礙。而且這些癲癇合并抑郁焦慮障礙的個體，大部分沒有得到抗抑郁或者抗焦慮治療[7]。就癲癇伴發(fā)抑郁的篩查診斷而言，通過特定的抑郁量表對癲癇個體進(jìn)行評分，是判斷癲癇個體是否合并抑郁以及抑郁的程度的主要方法。癲癇合并抑郁的篩查以及檢測手段不斷被優(yōu)化，以更好地適應(yīng)當(dāng)?shù)氐娜丝谝约拔幕愘|(zhì)性。尤為注意的是，因為不同量表的局限性，不同的患者情緒狀態(tài)可能會導(dǎo)致不同的評分結(jié)果。而且大部分量表都是自評性量表，可帶有主觀性，而癲癇并發(fā)的社會問題，譬如羞恥感等，可能會影響測評的結(jié)果，反復(fù)多次以及優(yōu)化量表可能會對此情形有所幫助。

2 發(fā)病機(jī)制

癲癇和抑郁是兩種不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但癲癇合并抑郁是兩種疾病在同一個體的共同存在。癲癇與抑郁共同作用，相互影響。兩種疾病具有某些相似的異常表現(xiàn)，而且這種表現(xiàn)一旦因其中一種疾病改變后，另一種疾病臨床也會有相應(yīng)的變化。具體而言，癲癇與抑郁在病理生理方面變化共同點表現(xiàn)在:(1)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常；(2)下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)；(3)炎性反應(yīng)；(4)糖代謝異常。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常 人體內(nèi)興奮性遞質(zhì)與抑制性遞質(zhì)之間的平衡維持著神經(jīng)系統(tǒng)的正?；顒?，當(dāng)其平衡被打破，就會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。谷氨酸(glutamic acid)作為人腦內(nèi)正常存在的一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)其數(shù)量增加或受體表達(dá)增強(qiáng)時，可引起癲癇發(fā)作[9]。Garakani等[19]通過對抑郁障礙的患者腦脊液的谷氨酸含量測定發(fā)現(xiàn)，患者腦脊液內(nèi)谷氨酸含量的增加與自殺傾向之間存在著緊密聯(lián)系。這些研究結(jié)果表明谷氨酸的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙可能是癲癇及抑郁癥的共有發(fā)病機(jī)制。γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)是一種廣泛存在于動物神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其腦脊液水平及受體密度與癲癇伴發(fā)抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。Vigabatrin是一種能夠通過不可逆結(jié)合GABA分解代謝酶GABA-轉(zhuǎn)氨酶來提高全腦GABA水平的抗癲癇藥物。通過應(yīng)用WAG/Rij鼠模型，Russo等[11]闡述了Vigabatrin能夠通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA的調(diào)節(jié)作用，達(dá)到其抗癲癇及同時抗抑郁的效果。Bajbouj等[20]利用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，對20例未治療的抑郁癥患者及對照組正常人進(jìn)行運動性皮質(zhì)興奮性的測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組正常人群相比，抑郁癥患者皮質(zhì)受抑制程度降低，同時抑郁癥的嚴(yán)重程度與皮質(zhì)內(nèi)受抑制程度存在反向關(guān)系，這可能與GABA-A受體及GABA-B受體的缺乏有關(guān)。5-HT是另一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與其在神經(jīng)系統(tǒng)的受體共同作用，調(diào)節(jié)人體情緒的各個方面。Hasler等[21]利用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像核磁掃描技術(shù)(PET)及18F標(biāo)記的5-HT1A受體的配體，對腦內(nèi)5-HT1A受體結(jié)合力進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，癲癇抑郁患者的5-HT1A受體的結(jié)合力較癲癇不伴抑郁患者的結(jié)合力下降明顯，其中以海馬區(qū)、杏仁核、島葉、扣帶回、中縫核多見。同時在小鼠抑郁模型中可見單胺類(去甲腎上腺素、多巴胺以及5-HT)以及谷氨酸、GABA水平的降低，而這種水平的降低可以被抗癲癇藥物糾正[9]。綜上所述，癲癇伴發(fā)抑郁與神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)受體異常相關(guān)，這些神經(jīng)遞質(zhì)異常在癲癇并發(fā)抑郁中體現(xiàn)出相應(yīng)的協(xié)同性。此種異常可被某些藥物糾正[22]。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenocortical，HPA)失調(diào) 正常生理情況下，下丘腦室旁核合成并分泌抗利尿激素及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，這兩種激素作用于垂體可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的釋放。腎上腺皮質(zhì)在ACTH的作用下合成糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可負(fù)反饋作用于下丘腦及垂體形成負(fù)反饋通路，抑制CRH及ACTH的釋放。癲癇發(fā)作及癲癇相關(guān)的炎性過程可導(dǎo)致HPA軸的紊亂。在長期慢性應(yīng)激的作用下，高釋放量的皮質(zhì)醇無法正常地抑制CRH及ACTH的釋放，最終導(dǎo)致了HPA軸的亢進(jìn)及體循環(huán)內(nèi)持續(xù)的高濃度皮質(zhì)醇[8]。AHooper等[8]通過測定缺乏GABAA受體δ亞基癲癇小鼠模型的HPA軸功能發(fā)現(xiàn)，此種小鼠由于HPA軸的低反應(yīng)性，降低了其自發(fā)性癇性發(fā)作的頻率以及抑郁表現(xiàn)。然而外源性給予皮質(zhì)酮后發(fā)現(xiàn)，小鼠的自發(fā)性癲癇及抑郁表現(xiàn)會因HPA軸激活而重新顯現(xiàn)。癲癇伴發(fā)抑郁可能會激活HPA軸。由于皮質(zhì)醇對生理的調(diào)節(jié)作用，一些神經(jīng)調(diào)質(zhì)、遞質(zhì)以及其他可能的連鎖效應(yīng)可能因HPA過度激活而改變，促進(jìn)了癲癇伴發(fā)抑郁的發(fā)生發(fā)展。

2.3 炎性反應(yīng)(inflammation) 盡管炎性反應(yīng)致癲癇的機(jī)制尚不完全清晰，但是已經(jīng)有諸多證據(jù)支持炎性反應(yīng)在癲癇發(fā)作中占有重要作用。Uludag等[12]通過測定顳葉及非顳葉癲癇個體血清IL-1β,IL-6 及IL-1Ra水平，發(fā)現(xiàn)此3種炎性細(xì)胞因子在癲癇個體血漿中水平升高，其中IL-1β水平升高對于顳葉癲癇具有相對特異性。在抑郁小鼠模型中，免疫熒光結(jié)果表明，小鼠的抑郁表現(xiàn)可能歸咎于IL-6誘導(dǎo)的藍(lán)斑神經(jīng)元激活以及IL-1β誘導(dǎo)的瘦素水平的增高。而且通過抗炎作用，可能會利于同時抗癲癇及抑郁[23]。阿魏酸作為一種氧化自由基清除劑，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。Singh等[23]通過對小鼠模型進(jìn)行左乙拉西坦喂食的基礎(chǔ)上，增加阿魏酸，發(fā)現(xiàn)兩種藥物的相互補(bǔ)充可以在抗癲癇的基礎(chǔ)上同時治療伴發(fā)的抑郁癥狀，而且此種調(diào)節(jié)癥狀很可能是得益于血清炎性介質(zhì)的減少。

2.4 糖代謝異常 人們很早就通過18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描技術(shù)(PET)發(fā)現(xiàn)癲癇患者的病灶區(qū)域糖代謝降低，而這一技術(shù)也被用于之后的研究中。Zhang等[2]人利用18F-FDG對癲癇小鼠模型進(jìn)行PET檢查后發(fā)現(xiàn)，在癲癇發(fā)作后早期海馬區(qū)域糖代謝率減低，而在慢性期部分區(qū)域內(nèi)的葡萄糖的重新攝取率有所增加。通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，他們推測葡萄糖代謝率的減低與癲癇發(fā)作后神經(jīng)細(xì)胞的壞死有關(guān)，而在慢性期內(nèi)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞開始修復(fù)，增生的膠質(zhì)細(xì)胞可能增加了葡萄糖代謝率。同時，他們還提出，代謝率的減低并不完全由神經(jīng)細(xì)胞壞死導(dǎo)致，但代謝減退可繼續(xù)推進(jìn)癲癇病程的進(jìn)展。Zanirati等[10]通過相似的方法進(jìn)行實驗后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，抑郁模型的小鼠顱內(nèi)糖代謝降低的區(qū)域與癲癇和抑郁發(fā)病機(jī)制所涉及的區(qū)域一致，主要集中在海馬體、杏仁核、扣帶回、島葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、丘腦及中腦腹側(cè)被蓋部。同時還發(fā)現(xiàn)糖代謝降低的程度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度之間存在著緊密聯(lián)系。

3 診斷與治療

目前癲癇與抑郁共病尚無系統(tǒng)、規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師及研究人員常通過對癲癇患者行抑郁篩查以明確診斷，目前，應(yīng)用最廣的量表為NDDI-E，其作為一種快速有效的檢測手段被充分運用于臨床[4]。其中文翻譯本對于中國人的抑郁篩查體現(xiàn)出良好的敏感性以及特異性，經(jīng)過人群驗證之后，其設(shè)定的閾值為12[6]。Fiest等[5]闡述了通過聯(lián)合PHQ-9以及HADS評分機(jī)制，極好地穩(wěn)定了癲癇合并抑郁評判的敏感度和特異性。癲癇并發(fā)抑郁的治療主要以控制癲癇發(fā)作及辨認(rèn)、診斷、治療抑郁為主要目標(biāo)，主要治療形式如下。

3.1 藥物治療

3.1.1 抗抑郁藥物的選擇 抗抑郁藥物的種類很多，傳統(tǒng)的有單胺氧化酶抑制劑(MADIs)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，新型抗抑郁藥包括選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性NA再攝取抑制劑(SNRIs)、5-HT及NA再攝取抑制劑、NA及特異性5-HT能抗抑郁藥(NSSA)。目前臨床常用的一線藥物為SSRIs及SNRIs，其中以SSRIs更為常見。2008年美國癲癇學(xué)會專家共識[24]建議SSRIs類(西酞普蘭、依他普倫)、5-HT及NA再攝取抑制劑(文拉法辛)及TCAs類(米氮平)應(yīng)作為首選單一用藥；若單一SSRIs無效，應(yīng)選擇其他的同類型藥物或使用文拉法辛和米氮平聯(lián)用。而最近，Tchekalarova等[25]人通過實驗證明，阿戈美拉汀片作為一種褪黑素受體激動劑，可以通過抑制IL-1β以起到抗炎的作用，并能有效地減輕抑郁癥狀。但應(yīng)注意的是，抗抑郁藥物的本質(zhì)是對神經(jīng)系統(tǒng)的過度抑制起拮抗作用。對于原發(fā)性全面發(fā)作性癲癇患者而言，其發(fā)作閾值往往較低，不恰當(dāng)?shù)目挂钟羲幬锏氖褂每赡軙又匕d癇的發(fā)作，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗抑郁藥物的種類及數(shù)量。

3.1.2 抗癲癇藥物以及其他藥物 曾有多項研究證實，規(guī)范的抗癲癇治療不僅可以使癲癇發(fā)作頻率明顯降低，患者的抑郁癥狀也有了明顯的改善。拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸等抗癲癇類藥物同樣有心境穩(wěn)定劑的作用，2008年美國癲癇學(xué)會專家共識[24]推薦拉莫三嗪為治療抑郁的首選藥物，其可阻止或延緩雙相情感障礙患者的抑郁階段的進(jìn)展。但同時，拉莫三嗪有加重患者侵略性及暴力行為的副作用，因此使用過程中應(yīng)密切觀察服用后的情緒變化。因癲癇伴發(fā)抑郁的生理紊亂機(jī)制已經(jīng)逐漸被闡述，其相應(yīng)的治療措施也被揭示。阿魏酸作為一種抗氧化劑，在鼠模型中，其體現(xiàn)出與左乙拉西坦良好的協(xié)同作用，促進(jìn)了癲癇伴發(fā)抑郁的協(xié)同治療[23]。呱丁胺是精氨酸經(jīng)細(xì)胞線粒體膜上的精氨酸脫羧酶作用轉(zhuǎn)化而來的多胺，同樣具有潛在抗炎作用。Singh等[22]發(fā)現(xiàn)，相比于丙戊酸鈉治療組，呱丁胺具有同時抗癲癇及抗抑郁的作用，而且這種作用很可能得益于其抗炎性以及對紊亂神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。

3.1.3 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)中藥對情感障礙的治療有獨到的見解。張曉敏等[26]通過臨床觀察認(rèn)為柴胡疏肝湯可通過疏肝養(yǎng)肝、化痰、止痛等機(jī)制有效地治療癲癇伴發(fā)抑郁。

3.2 認(rèn)知行為治療 認(rèn)知行為治療方法目前已被廣泛推薦，其能有效地改善癲癇患者所伴發(fā)的抑郁癥狀。Orjuela-Rojas等[16]人通過比較認(rèn)知行為療法與SSRIs的不同作用發(fā)現(xiàn)，這兩種治療方法均能夠減輕抑郁癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

3.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù) 迷走神經(jīng)刺激術(shù)在1997年時就被美國批準(zhǔn)用于藥物難治性癲癇的治療，其基本原理是通過向體內(nèi)置入一個脈沖發(fā)生器而對迷走神經(jīng)進(jìn)行慢性間歇性的低頻刺激，其療效也得到了證實。Klinkenberg等[27]通過對難治性癲癇患者進(jìn)行迷走神經(jīng)刺激術(shù)之前和應(yīng)用6個月之后對比臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)能夠減少癲癇發(fā)作的頻率，并且能夠減少情感障礙的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

目前由于抑郁癥狀的不典型，癲癇伴發(fā)抑郁容易被臨床忽視，而諸多臨床實驗證明癲癇與抑郁之間存在著雙向聯(lián)系，抑郁癥狀的持續(xù)存在可增加癲癇的發(fā)作頻率，而癲癇的反復(fù)發(fā)作可在社會心理及生理上加重抑郁。目前兩種疾病之間的機(jī)制尚不能完全闡明，期待更多的研究揭示其具體發(fā)病機(jī)制，并為規(guī)范治療提供依據(jù)。