潘 兆綜述，湯永紅審校

脂肪組織屬結(jié)締組織，主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞組成。根據(jù)脂肪細(xì)胞來源、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能及基因表達(dá)等方面存在的差異進(jìn)行劃分，可分為白色脂肪組織、米色脂肪組織和棕色脂肪組織3種[1]。脂肪組織通過機(jī)體能量代謝或內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)，可分泌或產(chǎn)生瘦素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、脂聯(lián)素、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、抵抗素、纖溶酶原激活抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)等脂肪細(xì)胞因子，參與下丘腦、胰腺、心腦血管、肝臟及炎癥細(xì)胞等多種器官或(和)組織的重要病理生理過程[2,3]。腦血管病是神經(jīng)科常見疾病，是指由于各種原因?qū)е履X血管病變引起的腦組織缺血或出血性意外,進(jìn)而造成腦功能障礙類疾病，包括腦動脈損傷、血栓形成、腦動脈粥樣硬化、腦動脈狹窄或閉塞、顱內(nèi)血管畸形等。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[4]，脂肪細(xì)胞因子于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦部存在豐富積聚或高表達(dá)。國內(nèi)外大量研究表明，脂肪細(xì)胞因子通過免疫炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)、纖溶活動等多種途徑直接或間接參與腦血管病的發(fā)生、發(fā)展，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 瘦素

瘦素是指白色脂肪細(xì)胞分泌的一種由ob基因編碼的167個氨基酸組成的脂源性內(nèi)分泌蛋白質(zhì)類激素，于脂肪組織在內(nèi)的多個組織、器官中廣泛存在。瘦素作為調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌的具有多靶器官的多肽激素，與特異性瘦素受體結(jié)合，可通過激活特定的信號傳導(dǎo)通路，調(diào)控STAT3、FosB等轉(zhuǎn)錄因子，從而介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)[5]。據(jù)相關(guān)研究報道[6]，瘦素及受體主要是通過影響機(jī)體內(nèi)糖脂代謝水平、炎癥反應(yīng)程度及動脈粥樣硬化進(jìn)展等腦血管發(fā)病相關(guān)因素間接或直接參與腦血管的發(fā)病環(huán)節(jié)。

陳海翎等[7]發(fā)現(xiàn)，突變頻率較高的瘦素受體基因Gln223Arg變異可導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)異常和細(xì)胞表面瘦素受體減少，影響其細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，造成瘦素與受體結(jié)合障礙，瘦素過量；瘦素通過腎素-血管緊張系統(tǒng)調(diào)控、胰島素抵抗、迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損等機(jī)制，與其他細(xì)胞因子相互作用，可導(dǎo)致血脂、血糖、血壓紊亂。Perry等[8]研究也顯示，高血清瘦素可造成下丘腦-垂體-腎上腺素調(diào)控機(jī)制的負(fù)反饋調(diào)節(jié)失常，誘發(fā)脂糖代謝紊亂。曹林等[9]采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高血壓是腦白質(zhì)病變(cerebral white matter lesion，WML)的重要危險因素， WML導(dǎo)致腦小血管病是腦血管病的重要組成部分。在動物實驗也發(fā)現(xiàn)，高血糖可通過抑制PPAR-γ，升高NF-κB的表達(dá)，介導(dǎo)腦組織炎癥反應(yīng)，加重腦組織損傷，參與腦梗死的發(fā)生[10]。

此外，瘦素水平與頸動脈硬化參數(shù)、脈搏波傳導(dǎo)速度及非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損率等外周動脈彈性及舒張功能指標(biāo)水平呈正相關(guān)，可反映血管的早期病變[11]。通過監(jiān)測血清中瘦素水平變化可有效預(yù)測動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[12]。Tang等[13]研究結(jié)果顯示，瘦素Lys109Arg和Gln223Arg基因型及瘦素Lys109Arg和Gln223Arg等位基因與缺血性腦卒中的風(fēng)險相關(guān)，提示Lys109Arg和Gln223Arg多態(tài)性可作為缺血性腦卒中的遺傳預(yù)測因子。

2 TNF-α

TNF-α是指由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的157個氨基酸組成的多肽調(diào)節(jié)因子，作用于受體TNFR1(p55)和TNFR2(p75)，可介導(dǎo)多種生物效應(yīng)。據(jù)報道[14]，BVEC可表達(dá)TNF-α受體TNFR1和TNFR2，是腦卒中原發(fā)性腦缺血損傷及再灌注損傷的重要靶細(xì)胞。TNF-α可通過作用于BVEC，誘導(dǎo)急性期蛋白生成，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使脂質(zhì)易于穿透通透性被破壞的細(xì)胞內(nèi)膜，引起炎性因子于管壁內(nèi)聚集沉積，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成[15]；也可誘導(dǎo)磷脂酶C活性產(chǎn)生，作用于原癌基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)血小板源性生長因子大量產(chǎn)生，導(dǎo)致血凝-抗血凝機(jī)制失衡而形成血栓，參與腦血管病的發(fā)生及發(fā)展[16]。

劉春苗等[17]發(fā)現(xiàn)，腦梗死急性期患者TNF-α過表達(dá)，可促使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-纖維素連接蛋白整合素受體α5β1和αVβ3的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腦內(nèi)血管新生以調(diào)控腦梗死的發(fā)病進(jìn)程。動物實驗表明，活化的NF-κB可上調(diào)TNF-α表達(dá)，激活內(nèi)膜細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致腦組織損傷，抑制NF-κB活性可降低TNF-α表達(dá)，減輕大鼠缺血性腦血管腦組織損傷[18]。Katsuki等[19]研究結(jié)果亦側(cè)面證實，TNF-α過度表達(dá)可增加炎性因子的分泌與釋放，導(dǎo)致腦出血后繼發(fā)性腦損傷。Wang等[20]也發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者TNF-α呈現(xiàn)高表達(dá)，可啟動局部炎癥反應(yīng)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血腦屏障，誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡，加重缺血性腦損傷。

3 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是指脂肪細(xì)胞分泌的一種由244個氨基酸組成且包含內(nèi)源序列和膠原蛋白重復(fù)及補(bǔ)體因子C1q球結(jié)構(gòu)域的具有生物活性的蛋白質(zhì)，其基因位于染色體3q27，長約16 kb，被公認(rèn)為是胰島素抵抗或(和)分泌缺陷致異質(zhì)性代謝病及胰島素抵抗綜合征的敏感區(qū)域，于白色及棕色脂肪細(xì)胞中均存在表達(dá)，其血清水平是瘦素的一千余倍[21,22]。脂聯(lián)素有鈣黏蛋白T、AdipoR1及AdipoR2 3種受體，其中鈣黏蛋白T于平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在表達(dá)，與脂聯(lián)素結(jié)合，通過cAMP蛋白激酶A信號通路激活，可抑制NF-κB活化，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[23]；AdipoR1和 AdipoR2在各個組織中均存在表達(dá)，脂聯(lián)素與AdipoR1結(jié)合后誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，可激活38MAP激酶和AMP活化的蛋白激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂聯(lián)素在代謝和血管中的活動，而脂聯(lián)素與AdipoR2結(jié)合，不僅可上調(diào)PPAR-α配體的表達(dá)以促進(jìn)能量消耗及脂肪酸燃燒[24,25]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素，可通過作用于胰島素增敏、血糖血脂代謝平衡、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)及抗動脈粥樣硬化，參與腦血管病的發(fā)生。高曉芳等[26]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體因子C1q球結(jié)構(gòu)域不僅可調(diào)節(jié)糖脂代謝，還能通過上調(diào)Smad7抑制TGF-β1通路反饋或下調(diào)Smad3減弱TGF-β1傳導(dǎo)來抑制Col-1等纖維化因子的生成與沉積，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。Tian等[27]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制單核巨噬細(xì)胞、E選擇素、T淋巴細(xì)胞亞群、TNF-α、VCAM-1的釋放與形成，可阻礙平滑肌細(xì)胞的增殖遷移及破壞泡沫細(xì)胞的形成，達(dá)到抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的目的。王雪梅等[28]實驗結(jié)果顯示，血清脂聯(lián)素過表達(dá)可下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中κBp65核蛋白的表達(dá)，通過阻滯核因子κB信號通路激活及其級聯(lián)反應(yīng)，抑制核因子κB的下游促炎、黏附及轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

4 IL-6

IL-6屬白細(xì)胞家族，是指一種由糖蛋白α鏈和β鏈組成的多肽，具有較高的生物活性，可通過膜受體或(和)可溶性受體發(fā)揮其生物學(xué)作用，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化。Ridker認(rèn)為[29]，IL-6在受刺激的狀態(tài)下會產(chǎn)生一種急性期反應(yīng)蛋白即hs-CRP，hs-CRP與脂蛋白結(jié)合，可誘導(dǎo)MCP-1生成和抑制NOS表達(dá)，促使血管內(nèi)皮功能障礙，PAI-1表達(dá)增加，導(dǎo)致循環(huán)纖溶系統(tǒng)紊亂而形成血栓，還能造成氧自由基釋放過量及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致動脈粥樣硬化，參與腦血管病的發(fā)生及發(fā)展。Fan等[30]指出，IL-6 61174G/C多態(tài)性和IL-10 611082A/G多態(tài)性與腦梗死風(fēng)險顯著相關(guān)，IL-1 α61899C/T、IL-6 61572C/G和IL-18 61607C/A可能是腦梗死發(fā)生的危險因素。

有文獻(xiàn)報道[31,32]，急性腦梗死患者血清IL-6水平升高，刺激巨噬細(xì)胞活化可導(dǎo)致MMP-9和hsCRP產(chǎn)生，造成血小板凝集增加而引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞增生，從而推動動脈粥樣硬化的進(jìn)展，促使動脈粥樣硬化斑塊狀態(tài)從穩(wěn)定到不穩(wěn)定。Motoyama等[33]研究結(jié)果表明，sCD40L、MMP-9、IL-6和VEGF作為與冠狀動脈斑塊易損性相關(guān)的生物標(biāo)記，于動脈粥樣硬化斑塊破裂及損傷的過程發(fā)揮著重要作用。孫志華等[34]發(fā)現(xiàn)，IL-6mRNA表達(dá)水平與進(jìn)展性腦梗死于臨床癥狀加重有關(guān)，主要機(jī)制可能在于IL-6可促進(jìn)血管收縮和凝血狀態(tài)或刺激急性期反應(yīng)蛋白合成而增加黏附分子表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

5 抵抗素

抵抗素屬抵抗素樣分子家族，是指脂肪細(xì)胞分泌的由94個氨基酸組成的前肽，主要存在于炎癥細(xì)胞中表達(dá)，其中人體內(nèi)抵抗素的編碼基因具有19.p13.3位基因片段，小鼠體內(nèi)抵抗素編碼基因位于8好染色體且富含半胱氨酸，通過參與血管再生、血栓形成、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂及平滑肌功能障礙等病理過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化及腦血管病的發(fā)生發(fā)展。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素能通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞功能或結(jié)構(gòu)等多種機(jī)制促進(jìn)血栓的形成[35]，通過激活ERK1/2和PI3K信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生[36]，進(jìn)而參與腦血管病的發(fā)病過程。

王少穎等[37]經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素與IMT及CRP呈正相關(guān)；進(jìn)一步多元逐步及多因素Logistic回歸分析提示，血清抵抗素的升高水平是預(yù)測不穩(wěn)定斑塊發(fā)生的危險因素，過血清抵抗素不僅可增加粥樣斑塊的易損性，還能促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。Hannan等[38]研究結(jié)果表明，抵抗素基因-420C/G位點(diǎn)多態(tài)性與動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)及2型糖尿病等腦血管致病因素的發(fā)生存在相關(guān)性。安廣麗等[39]亦表示，血清抵抗素、氧化型低密度脂蛋白及超敏C反應(yīng)蛋白參與腦血管病的發(fā)生與發(fā)展，其水平在一定程度上可以反應(yīng)腦血管病的嚴(yán)重程度。

6 PAI-1

PAI-1是指由379個氨基酸組成的糖蛋白，可抑制組織型纖溶酶原激活物的活性，阻斷纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，介導(dǎo)血管栓塞的形成與溶解，參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。PAI-1作為纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌與合成。據(jù)報道[40]，維持組織型纖溶酶原激活物與PAI-1間的動態(tài)平衡，可阻滯血漿中纖溶活性下降來防止血管內(nèi)血栓形成，避免缺血性腦卒中等腦血管病的發(fā)生。Wu等[41]發(fā)現(xiàn)，PAI-1通過與玻連蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)αVβ3整合素受體、纖維蛋白溶酶及尿激酶受體，可阻滯VEGF誘導(dǎo)VEGFR-2磷酸化，抑制血管生成。張鳳梅等[42]認(rèn)為，血漿 PAI-1可快速與t-PA結(jié)合并滅活t-PA，導(dǎo)致纖溶原酶轉(zhuǎn)化的纖溶酶減少，阻礙細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白降解，以致動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白沉積增多，造成血管基底膜增厚，從而加速動脈粥樣硬化及血栓形成。

對于脂肪組織的認(rèn)知，從最初的能量儲存的終末分化器官，到已被公認(rèn)為是一個具有多種自分泌、內(nèi)分泌及旁分泌功能的內(nèi)分泌系統(tǒng)，與免疫炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)等密切相關(guān)。目前，隨著脂肪組織及其細(xì)胞因子研究的不斷深入，與其具有相關(guān)性的腦血管病的治療新路徑逐漸被開辟。大量研究已證實，脂肪組織分泌的脂肪源性因子大多能通過抗動脈粥樣硬化、糖脂代謝平衡、胰島素抵抗等多種機(jī)制參與腦血管病的發(fā)生及發(fā)展，是腦血管病早期診斷、有效防治及改善預(yù)后的重要因素，這為腦血管病診治及預(yù)后提供了思考，但其具體作用機(jī)制及臨床實踐效果分析還尚待今后進(jìn)一步深入探索。此外，脂肪組織作為機(jī)體內(nèi)普遍存在的結(jié)締組織，隨著其相關(guān)生物學(xué)研究不斷開展，除上述瘦素、TNF-α、脂聯(lián)素、抵抗素、PAI-1等脂肪細(xì)胞因子外，還有網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素、視黃醇結(jié)合蛋白4、絲氨酸蛋白酶抑制劑、趨化素等脂肪細(xì)胞因子的生理病理等機(jī)制逐漸被探討分析，本文有待今后再做進(jìn)一步綜述。