孫媛媛，張明智

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

近幾年，惡性淋巴瘤的發(fā)病率逐年升高，在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤中排第8位，其中非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)占惡性淋巴瘤的85%～90%[1]。而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常見(jiàn)的NHL,占全部NHL的30%～40%,是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的侵襲性淋巴瘤[2]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可以原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外任何部位。典型表現(xiàn)是出現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外迅速增長(zhǎng)的腫塊，同時(shí)可伴發(fā)熱等癥狀，伴隨疾病進(jìn)展常發(fā)生擴(kuò)散。若未及時(shí)診治，患者將會(huì)在短期內(nèi)死亡。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球健康問(wèn)題，流行病學(xué)研究[3]顯示HBV在亞洲、非洲、南美洲等的發(fā)展中國(guó)家感染率高于發(fā)達(dá)國(guó)家，中國(guó)是HBV感染高流行區(qū)，3歲以上人群中HBsAg陽(yáng)性率達(dá)9.09%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HBV感染與NHL的發(fā)生具有相關(guān)性[4-5]。故探究HBV與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)系具有很大的現(xiàn)實(shí)意義。本文現(xiàn)對(duì)兩者的關(guān)系綜述如下。

1 HBV感染與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特征的關(guān)系

HBV是嗜肝DNA病毒科中正類(lèi)嗜肝DNA病毒屬。由不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成，長(zhǎng)的為負(fù)鏈，短的為正鏈。HBV 基因組中4個(gè)開(kāi)放讀碼框架均位于負(fù)鏈，分別為S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)主要編碼HBsAg；C區(qū)主要編碼HBeAg和HBcAg；P區(qū)編碼一個(gè)大分子堿性多肽，參與HBV的復(fù)制；X區(qū)編碼的X蛋白具有反式激活作用,可以激活HBV自身多種調(diào)控基因[6]。

淋巴瘤患者HBV感染率高于非淋巴瘤患者，而HBV感染者淋巴瘤的發(fā)生率亦高于非HBV感染者[7]。HBV感染與B細(xì)胞性NHL的相關(guān)性強(qiáng)于T細(xì)胞性NHL[5,8]，并且在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中作用顯著[8-10]，尤其是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[5,11]。馮燕、韋花媚等[12-13]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中HBV感染率高于其他腫瘤患者，也高于非腫瘤患者。

迄今為止，很多研究結(jié)果顯示感染與未感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者在臨床病理特征方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HBV感染與疾病預(yù)后的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。單麗珠等[2]發(fā)現(xiàn)感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)病中位年齡為47歲， 未感染患者為58歲，前者小于后者；感染HBV的患者脾臟和肝臟受累多見(jiàn)，化療期間肝功能損害發(fā)生率高于未感染患者(47.4%vs26.2%)；預(yù)后方面，感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者3 a總體生存率為64.1%，3 a無(wú)進(jìn)展生存率為35.9%，未感染者分別為61.7%和23.7%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅瞾等[14]、LAW等[15]國(guó)內(nèi)外學(xué)者的臨床研究結(jié)果也顯示HBsAg陽(yáng)性和陰性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者生存預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Al-Mansour等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽(yáng)性和(或)HBcAb陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者3 a無(wú)進(jìn)展生存率為52%，3 a總體生存率為77%；HBsAg陰性合并HBcAb陰性患者分別為76%和93%，兩者生存預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yan等[17]、Deng等[18]、Guo等[19]的研究結(jié)果同樣也證明感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者相比HBV陰性患者預(yù)后不佳。

2 HBV在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生中的作用

HBV不僅具有嗜肝性，還具有親淋巴細(xì)胞活性，故其在淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[20]。一方面，HBV可激活免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，引起免疫紊亂，同時(shí)HBV還可損傷被其感染的免疫細(xì)胞，增加淋巴瘤形成的危險(xiǎn)性。另一方面，HBV通過(guò)激活原癌基因、抑制抑癌基因等機(jī)制使淋巴細(xì)胞克隆性增生，進(jìn)一步導(dǎo)致淋巴瘤的形成[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)HBV X蛋白在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤瘤體中表達(dá)增加。Zhao等[23]的研究顯示X蛋白并非通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，而是通過(guò)抑制DNA損傷反應(yīng)蛋白CHK2的激活，引發(fā)S期停滯，從而使彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞對(duì)含甲氨蝶呤及阿糖胞苷的化療方案耐藥。感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者瘤細(xì)胞及外周血標(biāo)本全外顯子測(cè)序結(jié)果顯示，HBV感染可增加基因突變，HBV相關(guān)基因與Bcl-6、抑癌基因FOXO1及C3H1型鋅指蛋白36(zinc finger protein 36,C3H type-like 1,ZFP36L1)有關(guān)。ZFP36L1是一種高度保守且具有CCCH(Cys-Cys-Cys-His)型RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，其可促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的分化[24-25]。HBV感染后可激活宿主細(xì)胞JAK/STAT通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)[26]。Liu等[27-28]發(fā)現(xiàn)感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上PD-1表達(dá)增加，瘤體中MYC基因重排增加，可能與其不良預(yù)后有關(guān)。張宇等[29]認(rèn)為感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤腫瘤組織中Bcl-2、c-myc、Bcl-2/c-myc等的表達(dá)及國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分均與預(yù)后相關(guān)，HBV感染可能通過(guò)調(diào)控Bcl-2表達(dá)影響彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。胡利娟等[30]報(bào)道乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與HBV有協(xié)同作用，對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。施倫波、魏征等[31-32]的研究表明，感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者在化療過(guò)程中易出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能下降，經(jīng)檢測(cè)，HBsAg陽(yáng)性患者外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)在化療后2～4個(gè)月顯著低于HBsAg陰性患者，并且HBsAg陽(yáng)性患者CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比例降低。

3 HBV在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤抗腫瘤治療中的作用

在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療過(guò)程中，包含糖皮質(zhì)激素或蒽環(huán)類(lèi)的化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療、放療、移植等都是HBV激活的危險(xiǎn)因素。糖皮質(zhì)激素不僅可以抑制機(jī)體的免疫功能，使病毒清除能力下降，同時(shí)還可直接作用于HBV，促進(jìn)病毒復(fù)制，導(dǎo)致HBV再激活[33]，故在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療過(guò)程中可以適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素的用量[34]。近幾年興起的靶向治療可以延長(zhǎng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存期，但同時(shí)也增加了HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究結(jié)果證明，與單一的類(lèi)CHOP樣治療比較，包含利妥昔單抗的類(lèi)CHOP樣治療增加了HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性合并HBcAb陽(yáng)性的淋巴瘤患者HBV再激活率[35-37]，而HBsAb陽(yáng)性的淋巴瘤患者HBV再激活率明顯下降[38-39]。其他靶向治療藥物如新型抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab、抗CD52單克隆抗體Alemtuzumab[40]、抗CD30單克隆抗體Brentuximab vedotin、布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制劑Ibrutinib、PI3K抑制劑Idelalisib、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如Imatinib和Nilotinib、CCR4抑制劑Mogamulizumab 等，也與HBV再激活有關(guān)[41-42]。這就要求在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療及隨訪過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注治療方案是否包含利妥昔單抗[43]等單克隆抗體，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的肝功能、乙肝標(biāo)志物、HBV DNA水平及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值[44]等，評(píng)估患者是否需要在治療前行抗HBV治療并選擇合適的抗病毒藥物。目前選用的抗HBV藥物主要有核苷和核苷酸類(lèi)藥物，其中使用最多的核苷類(lèi)藥物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)5種[45]。Lin等[46]比較了恩替卡韋與拉米夫定的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，認(rèn)為恩替卡韋對(duì)接受R-CHOP方案治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者效果更佳。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等擬定的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》建議，預(yù)防性抗病毒治療的療程不少于12個(gè)月，至少也達(dá)到免疫化療結(jié)束后6個(gè)月以上[47]。吳勇等[48]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可增強(qiáng)抗病毒特異的T細(xì)胞功能，逆轉(zhuǎn)免疫耐受，為慢性乙型肝炎的治療提供了新途徑。 目前，不同中心及研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的感染和未感染HBV的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存預(yù)后不盡相同。為防治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤抗腫瘤治療過(guò)程中HBV再激活，需根據(jù)患者病情及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，選擇最佳抗病毒藥物，使患者從中受益。未來(lái)需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步探討HBV感染與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤之間的關(guān)系，為治療提供理論依據(jù)。