一個(gè)哺乳動(dòng)物個(gè)體有超過(guò)200種不同的細(xì)胞類型，而所有的細(xì)胞類型都由一個(gè)初始細(xì)胞——受精卵，不斷地分裂和分化形成。在受精卵的分裂和發(fā)育過(guò)程中，第一次細(xì)胞命運(yùn)的選擇發(fā)生在什么時(shí)期？這一選擇是如何發(fā)生的？中科院動(dòng)物所周琪課題組與李偉課題組合作發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)育過(guò)程中第一次細(xì)胞命運(yùn)決定事件在2-細(xì)胞胚胎時(shí)期就發(fā)生的運(yùn)作機(jī)制。

過(guò)去的各項(xiàng)研究證據(jù)表明，小鼠胚胎早在4-細(xì)胞期甚至2-細(xì)胞期，不同卵裂球之間就已經(jīng)出現(xiàn)了差異。目前已知的能夠調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)選擇的分子差異最早出現(xiàn)在4-細(xì)胞時(shí)期。

論文第一作者、中科院動(dòng)物所研究員李偉介紹，2016年，中科院動(dòng)物研究所周琪課題組和東北農(nóng)業(yè)大學(xué)劉忠華課題組就曾合作發(fā)現(xiàn)了一個(gè)內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的長(zhǎng)非編碼RNA，LincGET，是小鼠胚胎發(fā)育超過(guò)2-細(xì)胞期所必需的。這意味著在更早的2-細(xì)胞胚胎時(shí)期，LincGET有可能已經(jīng)啟動(dòng)了細(xì)胞命運(yùn)的選擇。

為此，研究人員對(duì)LincGET在早期細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用及詳細(xì)機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步深入探索。研究發(fā)現(xiàn)，LincGET的表達(dá)水平在小鼠2-細(xì)胞期和4-細(xì)胞期的各個(gè)卵裂球之間是不均等的。通過(guò)顯微注射的方法在2-細(xì)胞胚胎的一個(gè)卵裂球中過(guò)表達(dá)LincGET，能使該卵裂球的子細(xì)胞選擇內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cell mass,ICM）命運(yùn)。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，LincGET與CARM1形成復(fù)合體，偏好性地結(jié)合轉(zhuǎn)座序列，建立激活型染色質(zhì)修飾H3R26me2，增加全基因組染色質(zhì)的開(kāi)放程度，提高多能性相關(guān)基因的表達(dá)水平，從而促使具有更高LincGET表達(dá)水平的胚胎細(xì)胞傾向于選擇ICM命運(yùn)傾向。

該工作首次將小鼠第一次細(xì)胞命運(yùn)分化的選擇推到了2-細(xì)胞胚胎時(shí)期，并發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵分子是一個(gè)內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的長(zhǎng)非編碼RNA。這將為探索早期胚胎的全能性調(diào)控以及第一次細(xì)胞命運(yùn)分化機(jī)理奠定重要基礎(chǔ)，并為建立更高多能性甚至全能性的干細(xì)胞提供了新的理論參考。同時(shí)，該研究也拓展了長(zhǎng)非編碼RNA的功能研究，為研究早期胚胎中內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒序列和長(zhǎng)非編碼RNA的功能提供了新的思路。