韓雪杰，李悅

子癇前期（PE）是妊娠常見并發(fā)癥，全球發(fā)病率為5%～8%，是指妊娠20周后新發(fā)高血壓，并伴有蛋白尿（＞300 mg/d）、其它臟器功能障或子宮胎盤功能障礙的疾病。PE患者心血管疾?。–VD）發(fā)生風險顯著增加，2011年美國心臟協(xié)會將PE列為女性CVD主要危險因素之一。PE患者存在持續(xù)性內皮功能障礙為患者CVD發(fā)生風險增加主要機制。因此，明確PE內皮功能障礙分子機制，尋找有效預測指標，對防治PE相關CVD具有重要意義。

1 PE與CVD流行病學

越來越多研究證實，PE顯著增加患者CVD發(fā)生風險[1]。大規(guī)模流行病學研究顯示，與正常妊娠女性相比，PE患者妊娠期間及妊娠3年內主要心血管事件發(fā)生風險明顯增加（HR=12.6）；校正其它干擾因素，PE患者急性心肌梗死（心梗）發(fā)生風險較正常產婦增加13倍，心力衰竭（心衰）發(fā)生風險增加8倍[2]。PE還顯著增加冠心病、高血壓及代謝綜合征等疾病的發(fā)生風險。一項研究納入30例早發(fā)型PE、30例晚發(fā)型PE和30例正常妊娠女性，在產后6個月～4年行動脈僵硬度測量和內皮功能評估，發(fā)現(xiàn)約1/3早發(fā)型PE患者存在微循環(huán)障礙[3]。

2 PE內皮功能障礙機制

PE患者存在持續(xù)性內皮功能障礙，是其CVD發(fā)生風險增加主要原因。多種因素均可導致內皮功能障礙，最重要的是血管生成因子失衡。其它因素如血管緊張素1型受體的自身抗體（AT-AA1）異常、內皮素-1（ET-1）活性增加、Elabela/APJ軸活性減低、CSE/H2S通路失衡、缺氧和氧化應激及外泌體和miRNA等均可通過調控血管生成因子表達，參與PE內皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 血管生成因子失衡血管生成因子失衡是PE患者血管內皮功能障礙的核心機制。研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，PE患者血清VEGF和PIGF水平顯著降低[4]。血管內皮生長因子(VEGF）和胎盤生長因子（PIGF）是正常母體血清中最主要的促血管生成因子。VEGF可促進內皮細胞增殖，維持內皮細胞活性，還可促進一氧化氮（NO）和舒張型前列腺素釋放，擴張血管和增加血管通透性[5]。PIGF可增加VEGF生物活性，舒張血管和促進血管新生。研究發(fā)現(xiàn)給予VEGF單克隆抗體治療患者，常并發(fā)高血壓、蛋白尿等不良反應，間接證明VEGF與內皮功能密切相關[6]。外源性給予PE大鼠重組人PIGF治療，可顯著降低外周血壓，提示PIGF水平降低參與PE發(fā)生[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PE患者血清sFlt-1水平及sFlt-1/PIGF比值顯著升高[4]?？扇苄匝軆绕どL因子受體1（sFlt-1）和可溶性內皮糖蛋白（sEng）是PE患者血清中主要抗血管生成因子。sFlt-1可競爭性結合VEGF和PIGF，導致內皮舒張功能障礙。sEng可通過抑制TGF-β表達，降低NO合成和血管新生。此外，sEng還可增強sFlt-1所致內皮損傷[8]。提取PE患者血清sFlt-1與人臍靜脈內皮細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)內皮細胞增殖能力顯著降低，提示sFIt-1可抑制血管新生；妊娠大鼠特異性過表達sFlt-1后，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀，提示sFIt-1可能參與妊娠高血壓及靶器官損害。使用體外吸附技術選擇性去除PE早期患者血中sFlt-1，可顯著降低血壓和改善蛋白尿[9]。PE患者血漿sFlt-1和sEng常在臨床癥狀出現(xiàn)前5周左右升高，且與PE嚴重程度相關。因此，血管生成因子和抗血管生成因子可能成為PE內皮功能障礙的防治靶點[10]。

2.2 AT1-AA異常與正常妊娠女性相比，PE患者血漿ATAA1水平顯著升高[11]。AT1-AA可通過激活AT1受體，增加炎癥相關因子（TNF-α、IL-6等）、活性氧、血管收縮劑ET-1、抗血管生成因子sFlt-1和sEng水平，同時減少NO生成，降低其生物利用度，導致內皮功能障礙[12]。孕鼠靜脈注射AT1-AA，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀，且產后對缺血再灌注損傷的易感性增加；給予氯沙坦治療可逆轉AT1-AA引起上述改變[13]。由于血管緊張素受體拮抗劑有致畸作用，限制了其應用。最新研究發(fā)現(xiàn)，新型AT1-AA抑制劑可逆轉PE大鼠血壓升高及血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽水平降低，有望用于防治PE所致內皮功能障礙[14]。

2.3 ET-1活性增加與正常妊娠女性相比，PE患者血漿ET-1水平顯著升高[15]。ET-1是體內主要的血管收縮劑之一，其ETA受體主要分布于血管平滑肌，ETB主要位于內皮細胞、血管平滑肌和腎上皮細胞。激活ETA可通過增加鈣離子內流引起血管收縮，激活ETB受體可通過增加內皮細胞NO釋放，促進血管舒張[16]。大量研究證實，多種PE模型動物ET-1水平均顯著升高，并出現(xiàn)高血壓和蛋白尿等癥狀，給予ETA受體拮抗劑治療后，PE動物血壓恢復正常，證明ET-1是PE級聯(lián)反應最終通路[17]。最新研究發(fā)現(xiàn)，母體內皮素基因EDN1存在多態(tài)性，高ET-1水平通過影響sFlt-1表達，參與PE內皮功能障礙發(fā)生及發(fā)展[18]。

2.4 Elabela/APJ軸失調Elabela/APJ軸失調與PE發(fā)生密切相關[19]。Elabela是G蛋白偶聯(lián)受體（APJ）的內源性配體。Elabela/APJ軸可促進胎盤血管正常發(fā)育，維持血管舒張功能，促進血管新生。Ho等[20]發(fā)現(xiàn)，孕婦胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌Elabela激素，對孕鼠進行Elabela基因敲除，發(fā)現(xiàn)孕鼠出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀；而外源性給予Elabela激素，可逆轉上述癥狀，證明Elabela/APJ軸失衡與PE發(fā)生密切相關。APJ被激活后，通過內皮一氧化氮合酶（eNOS）/NO通路、顯著增加舒張型前列腺素水平，介導內皮依賴性血管舒張[21]。此外，APJ激活可導致同一細胞膜上相鄰APJ和AT1受體發(fā)生異源二聚化，使AT1受體對AngⅡ親和力降低，且Elabela可降低ACE表達，進一步拮抗AngⅡ的作用[22]。因此，Elabela/APJ軸活性減低與PE患者內皮功能障礙密切相關。

2.5 CSE/H2S活性減低內源性H2S與血管內皮功能障礙密切相關[23]。胱硫醚γ裂解酶（CSE）是調節(jié)H2S生成的關鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，PE患者胎盤組織中CSE和血漿中H2S顯著降低；體外實驗證明，抑制胎盤組織CSE活性可顯著降低PIGF釋放；使用小干擾RNA敲除人臍靜脈內皮細胞CSE基因后，細胞分泌sFlt-1和sEng明顯增加，而通過腺病毒過表達CSE，則顯著降低sFlt-1和sEng；同時動物實驗發(fā)現(xiàn)，正常孕鼠進行CSE活性抑制后出現(xiàn)高血壓和胎盤血管發(fā)育異常，外源性給予H2S可逆轉這些癥狀，且降低血中sFlt-1和sEng，證明H2S通過調節(jié)血管生成因子和抗血管生成因子生成，參與PE內皮功能障礙的發(fā)生[24]。

2.6 缺氧PE患者胎盤缺血缺氧，可導致缺氧誘導因子（HIF-1α）表達顯著上調，可促進sFlt-1和sEng表達，與PE患者內皮功能障礙密切相關[25]。缺氧條件下培養(yǎng)滋養(yǎng)層細胞，發(fā)現(xiàn)sFlt-1表達明顯上調。孕鼠過表達HIF-1α，可出現(xiàn)高血壓和蛋白尿等癥狀，同時伴有sFlt-1和sEng水平顯著升高。另外，缺氧可使血紅素氧合酶 1表達明顯降低。血紅素氧化酶1是一種對sFlt和sEng生成有調節(jié)作用的酶，能夠產生一氧化碳，血紅素氧化酶1/一氧化碳通路可抑制胎盤和血管內皮釋放sFlt和sEng，保護母體血管內皮系統(tǒng)[26]。

2.7 外泌體和miRNA妊娠時母胎界面頻繁發(fā)生物質交換和信息交流，而外泌體在母胎相互作用中起到重要作用。外泌體及其內容物參與母體血管內皮功能障礙、凝血功能和免疫調節(jié)異常，與PE發(fā)病密切相關。PE高危因素可改變母體血細胞源性外泌體濃度和內容物（mRNA、miRNA、蛋白質、脂類及其代謝物等），而胎盤缺血缺氧又導致胎盤滋養(yǎng)層源性外泌體數(shù)量和功能發(fā)生改變，刺激母體血細胞源性外泌體分泌，最終導致PE[27]。另有研究證實，PE患者miRNA表達譜存在明顯異常，部分miRNA可被外泌體包裹釋放至循環(huán)血中，通過調節(jié)血管生成因子和抗血管生成因子分泌，參與PE發(fā)生[28]。

3 PE有效預測指標

對于PE并發(fā)CVD患者，目前臨床尚無有效防治措施。尋找有效預測指標以降低PE的發(fā)生風險，對降低PE相關CVD具有重要意義。目前預測PE主要檢查方法有：血管生成因子和抗血管生成因子檢測、血管功能檢測、子宮動脈超聲多普勒檢查、內分泌和免疫標志物檢測（妊娠相關血漿蛋白A、胎盤蛋白13等）、炎癥標志物等。臨床上血管生成相關因子聯(lián)合血管功能檢測具有預測重要價值。

3.1 血管生成因子和抗血管生成因子檢測血管生成因子和抗血管生成因子失衡與PE發(fā)生風險呈正相關。Zeisler等[29]對500例可疑PE患者觀察發(fā)現(xiàn)，當sFlt-1/PlGF＞38 ，尤其是＞85時，提示4周內發(fā)生PE風險高，且呈正相關，應盡早干預。最新薈萃分析表明，sFlt-1/PlGF預測PE的敏感性為80%（95%CI：0.68～0.88），特異性為92%（95%CI：0.87～0.96）。最新前瞻性病例對照分析發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，血清sFlt-1/PIGF對預測PE有重要價值，聯(lián)合心血管功能相關指標如心臟指數(shù)、總外周血管阻力、血清中NT-proBNP 可提高sFlt-1/PIGF對妊高癥預測準確性[30]。

3.2 血管功能檢測血管功能檢測可反映內皮功能障礙嚴重程度，對預測PE發(fā)生有重要價值。臨床上通常使用動脈張力測定法，正常妊娠時血流介導的舒張功能（FMD）增加。最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PE患者FMD顯著降低，并先于臨床癥狀出現(xiàn)，且持續(xù)至妊娠3年以后，表明FMD可預測PE風險[31]。

3.3 潛在預測因子最新研究發(fā)現(xiàn)，外泌體對PE發(fā)生風險有一定預測價值。對15例PE患者和32例正常孕婦檢測發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，無癥狀PE患者血漿總外泌體和胎盤源性外泌體濃度在整個妊娠過程中均顯著高于正常孕婦，其中與hsa-miR-486-1-5p和hsa-miR-486-2-5p密切相關[32]，提示外泌體和miRNA可能成為PE預測指標。

總之，PE是女性CVD主要危險因素之一。血管內皮功能障礙是其重要病理機制之一。諸多因素如血管生成因子失衡、AT1-AA與ET-1異常、Elabela/APJ軸失調、CSE/H2S活性減低等均導致內皮功能障礙。明確PE內皮功能障礙機制，并積極尋找有效預測指標對降低PE相關CVD具有重要意義。目前PE相關CVD尚無有效防治措施，仍需更多相關研究為其防治提供依據(jù)。