徐麗媛，楊婭，王綠婭

植物固醇血癥（STSL），又稱β-谷固醇血癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)代謝性疾病。該病最早的文獻報道是在1974年，Bhattacharyya和Connor[1]發(fā)現(xiàn)了一對年輕姐妹患者，她們血漿中β-谷固醇和菜油甾醇水平明顯升高，并伴有跟腱黃色瘤。因此該病最早被命名為β-谷固醇血癥。2000年Berge等[2]發(fā)現(xiàn)ABCG5和ABCG8兩個基因的缺陷是植物固醇血癥的發(fā)病基礎。目前植物固醇血癥的發(fā)病率不詳，至今的文獻報道只有100多例，王改鋒等[3]報道了8個家系，共13例該病患者，余丹等[4]發(fā)現(xiàn)了一例以溶血性貧血為主要表現(xiàn)的兒童患者，我國香港地區(qū)曾發(fā)現(xiàn)2例該病患者[5,6]。國外有學者通過已報道的病例估測該病的發(fā)病率不高于1/100萬[7]。Brinton等[8]通過對比207 926個血液樣本中植物固醇水平估測了植物固醇血癥的發(fā)病率可以達到0.05%，即每一百萬人里有500例該病患者。但由于該病臨床表現(xiàn)與純合子家族性高膽固醇血癥相似，而且常規(guī)檢查無法檢驗出血漿植物固醇含量，因此植物固醇血癥的誤診漏診率極高。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻報道，對國內(nèi)外有關植物固醇血癥以及其與早發(fā)冠心?。≒CAD）之間的聯(lián)系進行綜述，旨在進一步提高臨床對STSL的認識，早期診斷及時治療。

1 臨床表現(xiàn)

植物固醇血癥患者臨床表現(xiàn)不一，可無明顯臨床癥狀，也可表現(xiàn)為嚴重的高膽固醇血癥。該病患者血漿中植物固醇含量明顯升高，膽固醇含量表現(xiàn)不一，一些植物固醇血癥患者總膽固醇表現(xiàn)為正常到中度的升高[9]，而在一些個案報道中患者總膽固醇極高，有報道發(fā)現(xiàn)植物固醇患者血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高程度在年輕患者中更明顯，一些兒童患者血漿中LDL-C濃度可達到純合家族性高膽固醇血癥（HoFH )患者水平[10]。體內(nèi)增多的植物固醇在血液和組織中積聚，可引起黃色瘤、早發(fā)動脈硬化及冠心病，部分患者還可伴有血液系統(tǒng)方面的改變，包括出現(xiàn)溶血性貧血、巨大血小板減少和脾臟腫大等[11,12]，少數(shù)患者還有關節(jié)炎，關節(jié)痛[1,13]和肝功能異常甚至出現(xiàn)肝衰竭[13,14]等表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)一部分植物固醇血癥患者僅僅表現(xiàn)為血液系統(tǒng)方面的疾病[15]。

2 植物固醇代謝

植物固醇又稱為植物甾醇，包括谷固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇和相應的烷醇等[16]。正常人每天只吸收＜5%攝入量的植物固醇，食物和膽汁中游離的膽固醇和以植物固醇為主的非膽固醇甾醇，在腸道中需要通過NPC1L1轉(zhuǎn)運體（the Niemann Pick C1 Like 1）吸收。NPC1L1是一種甾醇流入轉(zhuǎn)運體，位于腸上皮和肝膽交界的刷狀緣上，可促進腸上皮細胞的甾醇吸收。大部分的膽固醇被腸細胞中的?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶2 （ACAT2）酯化。ACAT2只在肝細胞和腸細胞中表達，是細胞內(nèi)膽固醇代謝的一種重要酶，它將甾醇包裹在腸細胞內(nèi)的乳糜微粒中，從而促進其進入血液循環(huán)[17]。ABCG5/8轉(zhuǎn)運體，即ABCG5編碼的甾醇苷-1（sterolin-1）蛋白和ABCG8編碼的甾醇苷-2（sterolin-2）蛋白形成的異源二聚體在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)固醇的吸收和代謝的作用。因此，NPC1L1、ACAT2和ABCG5/8轉(zhuǎn)運體協(xié)同工作，限制植物固醇的吸收及向周圍組織的轉(zhuǎn)運[15,18]。一旦其中的一個或多個環(huán)節(jié)發(fā)生問題，都有可能引起植物固醇血癥。

3 植物固醇血癥發(fā)病機制

植物固醇血癥現(xiàn)已確定的致病基因ABCG5和ABCG8位于染色體2p21上，大小約為60 Kb，兩者均含有13個外顯子，編碼三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）蛋白。植物固醇血癥的患者可吸收高達60%的植物固醇,其中谷固醇增高最明顯，可超過正常人水平的15～30倍[19]。

血漿脂蛋白中植物固醇的積累對固醇顆粒的化學結(jié)構(gòu)或外觀沒有影響[20]，但它影響脂蛋白固醇和植物固醇的穩(wěn)定性，導致組織內(nèi)固醇的積累，從而引發(fā)炎癥反應，并可能引起早發(fā)冠心病[21]。與膽固醇一樣，植物固醇這樣的游離固醇可以穿透動脈壁，并刺激將單核細胞移植到組織中。在組織內(nèi)部，單核細胞分化成巨噬細胞，并與甾醇結(jié)合，形成泡沫細胞，稱為泡沫細胞，是動脈粥樣硬化病變和黃瘤的標志特征[22]。

研究發(fā)現(xiàn)基因ABCG5/8在紅細胞、血小板等血細胞中不表達，因此植物固醇血癥患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)方面改變，可能是由于紅細胞膜上的部分膽固醇被植物固醇取代，從而影響到紅細胞膜的通透性和流動性，導致血漿滲透壓變化所致[12]。

4 植物固醇血癥與早發(fā)冠心病

根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次會議報告（NECP-ATP Ⅲ）規(guī)定：早發(fā)冠心?。≒CAD）是指冠心病的發(fā)病年齡男性＜55歲，女性＜65歲[23]。研究顯示，早發(fā)冠心病年發(fā)病率呈升高趨勢，死亡率高[24]。升高的膽固醇和植物固醇都可能導致心血管疾病。雖然至今沒有明確的理論可以解釋植物固醇血癥患者發(fā)生冠心病的機制，但大量的臨床報道都證實了該病患者冠心病發(fā)病年齡普遍偏低。有的植物固醇血癥患者雖然血漿中膽固醇水平正常，但仍然出現(xiàn)心血管事件[25,26]。部分植物固醇血癥患者表現(xiàn)為嚴重高膽固醇血癥，早期的嚴重的動脈粥樣硬化甚至發(fā)生心源性死亡，目前國外文獻報道的心源性死亡的患者年齡都較小，發(fā)病年齡最小甚至只有5歲[27]，另外有兩例發(fā)病年齡分別為13歲[28]和18歲[29]。冠狀動脈斑塊破裂和疊加血栓形成是急性心梗和突發(fā)心源性死亡主要的原因[30]。事實上，含植物固醇的脂蛋白是巨噬細胞死亡和斑塊壞死的強誘因，是動脈粥樣硬化血栓形成的前體，將植物固醇與過早動脈粥樣硬化聯(lián)系在一起[31]。

研究表明植物固醇血癥患者血漿植物固醇水平與LDL-C濃度水平有著密切的關系。Brinton等[8]通過檢測207 926個血液樣本發(fā)現(xiàn)，0.05%的樣本檢測的血漿植物固醇濃度≥15 mg/L即植物固醇血癥，而在LDL-C水平＞190 mg/ml的檢查對象中，這種罕見病的患者占到0.334%，約是前者的6倍。研究結(jié)果說明家族性高膽固醇血癥與植物固醇血癥有著密切的關系，而且植物固醇血癥的發(fā)病率沒有之前推測的那么低。

一些研究發(fā)現(xiàn)植物固醇可增加植物固醇血癥患者發(fā)展冠心病的危險，而一些學者認為植物固醇不僅不會增加患冠心病的危險反而具有保護作用。Vergesd[32]通過分析2015年前關于植物固醇濃度與心血管疾病的關系的各類文獻，發(fā)現(xiàn)已有的研究結(jié)果即血漿植物甾醇水平與心血管疾病發(fā)生風險之間關系的數(shù)據(jù)不明確。人類的研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，其中一些表明了一個積極的聯(lián)系，而另一些則表明沒有聯(lián)系，甚至沒有一個相反的關系。這些不一致的發(fā)現(xiàn)無法歸納總結(jié)出任何確切的結(jié)論。雖然目前大多數(shù)研究證實對于正常人而言，植物固醇可以有效地降低血清膽固醇及LDL-C的水平，從而用于輔助預防治療高脂血癥及心腦血管疾病[33]。但是值得注意的是，大多數(shù)的研究，包括最大的前瞻性研究和所有的全基因組關聯(lián)分析研究（GWAS）都表明了血漿植物甾醇水平和心血管疾病風險之間的正相關。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)還不足以證實植物甾醇的增加是否增加了心血管疾病的風險，盡管它們確實如此。因為存在這樣的風險，最近對于植物固醇濃度與心血管疾病的關系這個話題的所有討論和最近的馬斯特里赫特會議上關于植物甾醇的討論都指出只有通過前瞻性的介入試驗來分析植物甾醇豐富的食物對心血管事件發(fā)生的影響，才能確定這些食物的攝入量是否會增加心血管疾病的風險[34,35]。

5 植物固醇血癥診斷與治療

對于植物固醇血癥的診斷，至今并未形成統(tǒng)一的標準，大多數(shù)研究都是以血漿中植物固醇血癥增高和臨床癥狀相結(jié)合進行診斷。

植物固醇需要通過氣相色譜法或者高效液相色譜法等方法分離檢測。臨床上出現(xiàn)以下幾種情況應考慮檢測植物固醇含量[36]：膽固醇正常而出現(xiàn)黃色瘤；低膽固醇飲食和/或膽汁酸螯合物或膽固醇吸收抑制劑對膽固醇水平的顯著降低；黃色瘤復發(fā)，尤其是在膽固醇水平顯著提高的情況下；高膽固醇血癥，對他汀類藥物反應較差；不明原因的溶血性貧血伴巨大血小板減少癥?；颊哐獫{內(nèi)植物固醇特別是谷固醇含量增多，超過正常人30倍，是植物固醇血癥診斷的主要依據(jù)[2]。Akihiro Nomura等[15,37]將臨床與基因相結(jié)合，提出了植物固醇血癥的診斷標準：1.分類：類別A，臨床診斷標準同時具備以下兩個特征：血漿中植物固醇濃度＞10 μg/ml；出現(xiàn)腱黃瘤或者結(jié)節(jié)黃瘤；類別B，基因診斷標準：ABCG5/ABCG8基因發(fā)生突變，包括B1，雜合子植物固醇血癥；B2，純合子植物固醇血癥（真性植物固醇血癥）：純合突變/復合雜合突變/雙重雜合突變；2.診斷：①雜合型：A+B1；②純合子：A+B2。

植物固醇的早期診斷非常重要，由于特殊的臨床表現(xiàn)以及檢測方法的植物固醇血癥很容易被漏診或者誤診，很多例植物固醇血癥的報道都提到患者起初被誤診為家族性高膽固醇血癥。雖然兩種疾病基因突變位點不同，但特征性的臨床表現(xiàn)如黃色瘤、早發(fā)冠心病等方面極其相似，誤診或漏診的患者在飲食等方面未加強注意，繼續(xù)攝入大量植物固醇，而且植物固醇在臨床上用于防治高血脂及心血管疾病，許多高脂血癥患者會服用植物固醇類藥物降血脂，因此植物固醇血癥的患者一旦漏診或者誤診，危險性極大。

目前植物固醇血癥的治療包括低植物固醇飲食療法與藥物治療。固醇吸收抑制劑依折麥布可以通過與 NPC1L1蛋白的結(jié)合抑制腸道內(nèi)固醇的吸收，被廣泛應用于高LDL-C及膽固醇血癥的治療[38]。有研究表明依折麥布治療不僅能夠降低植物固醇血癥患者體內(nèi)植物固醇，總膽固醇以及LDL-C水平，而且能夠提高對心血管有保護作用的HDL-C 和VLDL水平[39]。而膽酸螯合劑可以有效地降低體內(nèi)植物固醇水平，一定程度上促使皮膚黃瘤的退化[40]。兩者都可用于降低血漿植物固醇水平。

綜上所述，植物固醇血癥是一種遺傳性脂質(zhì)代謝性疾病，其發(fā)病基礎是基因ABCG5/8突變，雖然該病患者發(fā)生心血管疾病的機制尚未明確，但大量數(shù)據(jù)表明其與患者體內(nèi)升高的植物固醇水平關系密切，因此，早期診斷、早期治療對于防治植物固醇血癥患者心血管事件的發(fā)生尤為重要。