吳國明 錢桂生

肺癌是全球最常見，病死率最高的惡性腫瘤，危害巨大，其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%～85%[1-3]。在本世紀初隨著吉非替尼的上市，開啟了NSCLC靶向治療時代，靶向治療已經(jīng)成為晚期MSCLC最重要的全身治療手段之一。但目前靶向治療領域仍面臨一些新的挑戰(zhàn)及新的理念。本文對NSCLC的主要驅動基因表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因的研究進展及新理念進行論述。

一、NSCLC常見驅動基因及檢測

在NSCLC中突變頻率最高的是EGFR，敏感突變約50%左右，其次為ALK融合基因，陽性率5%左右。另外，還有一些少見的肺癌驅動基因(lung cancer driver gene)，包括ROSl、RET和NTRKll融合基因以BRAF、EML4-BIRC6和GMEB2-TERT基因等[2]。根據(jù)我國國情，在初診時要求同步檢測EGFR、ALK和ROSE1。在靶向治療耐藥后需要再次進行活檢，并進行基因檢測，以了解靶向治療后耐藥機制。其中，第1、2代EGFR-TKI治療后最常見的耐藥機制是繼發(fā)性T790M突變[1]。如果再次活檢困難或患者不配合，可以采用血漿或胸水細胞蠟塊進行基因檢測，又稱為液體活檢(liquid biopsy)?？偟脑瓌t是組織活檢優(yōu)先，液體活檢作補充。

二、EGFR基因突變

第1個獲批上市的EGFR-TKI是吉非替尼(gefitinib)，以IPASS研究為代表的10大臨床研究充分證明了在EGFR敏感突變的患者一線使用第1、2代EGFR-TKI與傳統(tǒng)的化療相比較顯著提高了患者的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)和生活質量，顯著延長了患者的無疾病進展生存期(progression-free survival, PFS)，而野生型患者的ORR和PFS均顯著差于化療。因此，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI已經(jīng)成為共識[2,4-5]。目前，在我國已經(jīng)上市的EKFR-TKI包括第1代的吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(lcotinib)，第2代的阿法替尼和達可替尼。第3代的奧希替尼近期將獲得一線治療的適應證。

近年來，為了進一步延長患者的PFS，在一線治療中，研究者嘗試了聯(lián)合治療的模式。即在EGFR-TKI作為一線治療的基礎上聯(lián)合化療或抗血管生成藥物等。在EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗的BELIEF研究和JO25567研究中，以及在EGFR-TKI聯(lián)合化療的JMIT研究中，聯(lián)合方案顯著延長了PFS，然而并沒有帶來OS的獲益[6-8]。而在NEJ009這項Ⅲ期研究中，EGFR-TKI聯(lián)合化療不僅顯著延長了PFS，而且也顯著延長了OS，提示TKI聯(lián)合化療可能是一種可行的治療策略[9]。但是，目前僅有NEJ009一項臨床研究證明EGFR-TKI聯(lián)合化療可以延長OS，我們期待未來更多的前瞻性臨床研究進一步驗證這一結果。

盡管1、2代EGFR-TKI療效顯著，但中位PFS僅在10個月左右，意味著患者會不可避免的出現(xiàn)對EGFR-TKI的耐藥。研究表明，最常見的耐藥機制是由20外顯子的T790M繼發(fā)性突變引起。在對1、2代TKI耐藥的腫瘤組織中，約2/3的患者存在T790M耐藥突變[2]。為了克服T790M繼發(fā)性突變引起的EGFR-TKI耐藥，已經(jīng)開發(fā)了第3代EGFR-TKI奧希替尼，可以特異性抑制T790M突變。在AURA3研究中(Ⅲ期)，對非第3代EGFR-TKI治療后進展并檢測到T790M陽性的患者，二線治療采用奧希替尼的療效顯著優(yōu)于化療(ORR 71%vs. 31%; PFS 10.1個月vs. 4.4個月)，且不良反應發(fā)生率更低，同時，由于奧希替尼血腦屏障穿透性強，顱內轉移的患者的療效也非常好[10]?；谠撗芯拷Y果，2017年奧希替尼獲批用于EGFR T790M突變的轉移性NSCLC患者的標準二線治療。既然奧希替尼在T790M突變患者中的二線療效可以完勝化療，且奧希替尼對EGFR常見的敏感突變也有很好的抑制作用，那么奧希替尼能否作為EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 的一線治療呢？在FLAURA研究中對比了一線治療采用奧希替尼或第1代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的療效，奧希替尼組的PFS為18.9個月，而對照組PFS為10.2個月，奧希替尼組的PFS顯著延長，患者耐受性更好，且對腦轉移同樣有效[11]。正是由于這樣出色的結果，美國FDA批準奧希替尼用于一線治療轉移性EGFR突變型NSCLC患者，并被NCCN指南推薦為這類患者的優(yōu)選方案。

以上研究結果表明，對于NSCLC患者，應首先明確EGFR突變狀態(tài)，對于突變陽性的患者，在一線或者二線治療過程中接受EGFR-TKI均較化療更顯著延長患者的PFS和OS。對于存在T790M耐藥突變或伴有腦轉移的患者，奧希替尼是較優(yōu)選擇。目前，EGFR突變陽性患者可供選擇的治療模式較多，包括1代或2代序貫3代，一線3代模式等等，但對比不同模式之間療效的研究數(shù)據(jù)較少，我們也期待開展更多的臨床研究，從而進一步優(yōu)化EGFR突變NSCLC患者的治療策略。

如前所述，第1、2代TKI治療后，約2/3的患者存在T790M耐藥突變，在沒有發(fā)現(xiàn)T790M突變的患者中，正在研究其它的克服耐藥機制的策略。旁路信號通路的激活是常見的脫靶耐藥機制。例如，20%的EGFR-TKI獲得性耐藥是由c-MET擴增所致，約10%患者則為HER2擴增，另外還有5%左右的患者存在PIK3CA激活突變等等。除了旁路激活外，在耐藥的患者中還發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)小細胞肺癌轉化和上皮-間質轉化[12]。隨著奧希替尼的廣泛應用，它在一線或二線使用中所產生的耐藥機制也在不斷被闡明。在AURA3研究中將患者配對的血漿進行NGS分析，發(fā)現(xiàn)一些患者出現(xiàn)了三級C797S突變，包括T790M和C797S兩個突變在同一等位基因上的順式突變以及不在同一等位基因上的反式突變[13]。除C797S外，還存在其他耐藥機制，如c-MET擴增，HER2擴增，BRAF V600E突變等等[14]?？梢奅GFR-TKI的耐藥機制非常復雜，并非由單一機制所致，耐藥機制包括其他基因突變或分子通路的代償。在患者對RGFR-TKI耐藥后，應重視再次活檢，以明確耐藥機制，才能找到讓患者獲益的治療策略。

目前，針對旁路激活耐藥機制的處理策略正在研究中，多采用TKI聯(lián)合其他靶向藥物或小分子抑制劑的治療策略。例如，對于奧希替尼治療后出現(xiàn)MET擴增的耐藥患者，奧希替尼聯(lián)合克唑替尼取得了較好的療效。針對C797S三重突變，反式突變可考慮奧希替尼聯(lián)合吉非替尼，而順式突變則可考慮布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗或EAI045聯(lián)合西妥昔單抗[15-16]。而對出現(xiàn)小細胞肺癌轉化的患者，則可以使用經(jīng)典的化療方案。然而，現(xiàn)階段對于耐藥后的治療選擇仍十分有限，且已有的研究數(shù)據(jù)多是一些個案報道，目前一些相關的臨床研究在不斷進行中，我們期待更多有效治療方式的涌現(xiàn)。

EGFR-TKI治療晚期突變NSCLC患者的療效已得到肯定，然而，EGFR-TKI藥物作為完全性切除(R0切除)早期肺癌的輔助治療是否能夠使患者獲益卻并未可知。傳統(tǒng)的術后輔助化療僅能提高肺癌R0切除術后患者5%左右的總生存率，獲益有限。我國著名學者吳一龍教授牽頭的ADJUVANT研究是全球首個將輔助靶向治療和輔助化療進行頭對頭比較的Ⅲ期研究，結果顯示吉非替尼輔助靶向治療可顯著延長患者的無病生存期(DFS 28.7個月vs. 18.0個月)[17]。王長利教授的EVAN Ⅱ期研究結果也顯示術后厄洛替尼輔助治療相較于輔助化療，2年的無復發(fā)生存率從44.62%提高到81.35%，幾乎翻了一倍[18]。然而，無論ADJUVANT還是EVAN研究，都只入組了Ⅱ期或Ⅲ期淋巴結陽性的患者，對于淋巴結陰性且伴有EGFR突變的患者，是否能從EGFR-TKI輔助靶向治療中獲益，尚不清楚。此外，這些研究都還沒有OS的陽性數(shù)據(jù)，故還沒有足夠的數(shù)據(jù)證實輔助靶向治療比輔助化療能給EGFR突變陽性患者帶來總生存的獲益。現(xiàn)有的臨床研究結果還未達到改寫指南的地步，歐美指南也未納入此推薦，我們仍需等待充足的循證醫(yī)學證據(jù)支持，來推廣早期EGFR突變患者的術后輔助靶向治療。

三、 ALK基因重排

ALK重排陽性率約5%，在NSCLC中也較常見。第1個ALK-TKI是克唑替尼，在克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者的PROFILE1014研究中，與化療比較，顯著地延長了PFS (10.9個月vs. 7.0個月)，從而奠定了克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC的一線治療首選地位[19]。盡管療效顯著，但克唑替尼多在應用1年左右發(fā)生耐藥。在對克唑替尼的耐藥機制研究中發(fā)現(xiàn)，ALK酪氨酸激酶結構域獲得性突變約占20%，ALK擴增占8%左右，除此之外，還包括EGFR和Src等旁路的激活，上皮-間質轉化，小細胞肺癌轉化等耐藥機制[20]。

第2代ALK-TKI有阿萊替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和布加替尼(brigatinib)等，已經(jīng)獲得用于治療克唑替尼耐藥ALK陽性NSCLC患者的適應證。在ASCEND-4研究中，色瑞替尼一線治療ALK陽性NSCLC獲得了很好的療效，其PFS顯著優(yōu)于化療(16.6個月vs. 8.1個月)[21]。ALEX研究是第一個阿萊替尼和克唑替尼頭對頭比較一線治療ALK陽性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結果顯示阿萊替尼的PFS為34.8個月，非常顯著地優(yōu)于克唑替尼的10.9個月，基于此結果，阿萊替尼被批準為ALK陽性晚期NSCLC一線治療優(yōu)選藥物[22]。而在2018年，布加替尼則通過ALTA-1L研究，證實了其相較于克唑替尼一線治療ALK陽性患者的療效更優(yōu)[23]。由于2代ALK-TKI之間的結構差異導致不同ALK-TKI之間的耐藥機制各不相同，2代ALK-TKI結構域發(fā)生突變的頻率更高，突變譜也不同，最常見的耐藥突變是ALK G1202R，且對多種2代ALK-TKI耐藥。

新研發(fā)的第3代ALK-TKI勞拉替尼(lorlatinib)，可以克服所有臨床觀察到的單一ALK耐藥突變，包括G1202R 突變[24]。目前，關于勞拉替尼的多項臨床研究正在進行當中，我們也期待勞拉替尼的一線治療策略給患者帶來更長的生存獲益。

ALK抑制劑正如雨后春筍般出現(xiàn)，豐富了ALK陽性NSCLC患者的用藥選擇。繼克唑替尼之后，色瑞替尼和阿萊替尼已進入一線治療序列，但目前還沒有成熟的OS數(shù)據(jù)，因此對于ALK-TKI一線藥物的選擇上尚無明確定論，而且也不清楚特定的ALK-TKI使用序列是否會對腫瘤的生物學特性及特定的耐藥機制產生影響。因此，我們也期待更多的臨床研究，特別是針對OS而不是PFS的臨床試驗來決定最佳的藥物治療順序，為ALK陽性晚期NSCLC患者提供更加持久的獲益。

四、展望

靶向治療自誕生后發(fā)展迅速，已經(jīng)極大地改善了驅動基因陽性NSCLC患者的預后。就目前公布的研究結果來看，EGFR突變患者的中位OS達到50.4個月，ALK陽性患者的中位OS達到89.6個月，相對于過去單純化療時代的中位OS僅10個月左右，進步是巨大的[25-26]。隨著基因檢測技術的不斷進步和發(fā)展，對靶向治療藥物的探索也不斷深入，使精準治療得以真正實施，但同時也發(fā)現(xiàn)許多需要解決的新問題。展望未來，我們認為，今后的研究方向及新理念應該包括：(1)靶向藥物的耐藥機制依舊是研究的重點，通過高通量高靈敏度檢測平臺的應用，更深入地探索耐藥機制；(2)研究和開發(fā)高效低毒的靶向藥物以克服耐藥問題；(3)針對靶向藥物不同序貫治療方案開展臨床研究，找到讓患者更獲益的優(yōu)選治療方案；(4)靶向藥物逐漸向早期肺癌領域進軍的時候，也期待更多證據(jù)級別高的臨床研究的出現(xiàn)?？傊诖喔行У乃幬锘蛑委煵呗圆粩嘤楷F(xiàn)，這樣可以進一步改善NSCLC患者預后，使患者生存時間更長久、生活質量更好，從而使肺癌成為一個可治的慢性病。