吳 漫 徐興祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者中肺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，對患者的勞動能力、生活質(zhì)量及家庭經(jīng)濟帶來嚴重影響，且相比單純COPD或者肺癌更復(fù)雜、更易產(chǎn)生不良后果[1-2]。目前，全球COPD 40歲以上發(fā)病率已高達9%～10%。 根據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率占全球新發(fā)癌癥的11.6%，病死率達18.4%，是中國乃至全球發(fā)病率和病死率最高的癌癥。且COPD合并肺癌的發(fā)病率也在不斷上升，年發(fā)病率約為16.7%[3]。因此，COPD合并肺癌的早期診斷至關(guān)重要，針對病因、發(fā)病機制及高危人群早期預(yù)防，對于該合并癥的早期診斷和個體化治療尤為重要。本文對COPD合并肺癌的近年研究進展作一綜述。

一、COPD與肺癌的相關(guān)性

近年來，多項流行病學研究表示，COPD與肺癌之間存在密切聯(lián)系，COPD是肺癌的獨立危險因素[4]。部分流行病學研究發(fā)現(xiàn)，與非 COPD患者相比，COPD患者發(fā)生肺癌的風險可增加2～4倍[5]。且COPD合并肺癌的預(yù)后較差，容易出現(xiàn)不良后果，肺癌是COPD患者死亡的常見原因。Anthonisen等[6]研究了5 887例輕度至中度COPD患者，發(fā)現(xiàn)33%的COPD患者在隨訪14.5年后死于肺癌。研究顯示肺癌患者中約50% 同時患有COPD(GOLD分級2+)，270例肺癌患者中約54.5 %同時也有COPD，既往肺疾病與肺癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示COPD是肺癌發(fā)病的危險因素；COPD可以增加患者患肺癌的風險，無論是腺癌還是鱗癌，COPD都可以增加患肺癌的風險。 可見，COPD與肺癌密切相關(guān)，這可能與其共同發(fā)病因素有關(guān)。

二、COPD合并肺癌的發(fā)病機制及致病因素

1. 長期吸煙： 吸煙是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因，大于80%患者的肺癌原因與吸煙直接相關(guān)。已知香煙煙霧中含有上千種化學物質(zhì)，包括各種氧化劑，自由基和約70種已知的致癌物質(zhì)。與COPD和肺癌發(fā)病密切相關(guān)的物質(zhì)主要有多環(huán)芳烴化合物、苯、尼古丁、一氧化碳、煙草焦油和氫氰酸等。這些化學物質(zhì)不僅引起氣道炎癥反應(yīng)，充血水腫，纖維化，平滑肌痙攣和肥大，導致肺功能下降，還可以通過氧化應(yīng)激引起支氣管上皮細胞損傷，某些致癌基因激活，抑癌基因突變和失活導致細胞無限生長，最終發(fā)展成肺癌[7]。研究表明，戒煙不但可以延緩肺功能惡化，而且還可降低COPD患者發(fā)生肺癌的風險[8-9]。在長期吸煙的老年人中有50%會發(fā)展成COPD，有7%～10%的可能會患上肺癌[10-11]。此外，就性別而言，女性吸煙引起的COPD和肺癌風險高于男性，可能與女性的氣道直徑較小有關(guān)。

2. 基因表達與遺傳因素： 研究顯示，COPD和肺癌均可見異常甲基化、組蛋白修飾及miRNA的異常表達，這些可引起NF-κB和糖皮質(zhì)激素受體α的乙?；?，導致COPD患者發(fā)生異常炎癥和激素抵抗[12]。而且，miRNA可以發(fā)揮癌基因和抑癌基因的特性。Mateu-Jimenez等[13]研究指出， 肺癌合并COPD患者肺腫瘤標本中miR-21，miR-200b，miR-210和miR-let7c的表達及DNA甲基化均高于單純肺癌患者。Provinciali等[14]發(fā)現(xiàn)miRNA也與COPD明顯相關(guān)，COPD患者的成纖維細胞產(chǎn)生更多的COX-2，導致炎癥繼續(xù)惡化。 通過與3'非編碼區(qū)的單一結(jié)合，miR-146a調(diào)節(jié)COX-2的表達。 miR-146的下調(diào)表達有助于肺癌細胞中COX-2的上調(diào)和過表達[15]。 此外 miRNA還可影響COPD患者 IL-6、IL-8、TNF-α等的調(diào)控[16]。 此外，Yang等[17]指出 CNVR-3425．1抑制 lincRNA FENDRR，增加了肺癌和COPD的終生風險。 FENDRR過表達可顯著降低細胞增殖率，而FENDRR的高表達將延長肺癌患者的存活時間并降低死亡風險。 CNVR-3425.1與遺傳不平衡的chr16q24.1重疊，其與肺癌和COPD的風險增加顯著相關(guān)。此外，PIK3CA突變也是一種具有COPD和肺癌的獨特遺傳特征[18]。

COPD和肺癌具有家族聚集傾向也表明遺傳在兩種疾病中都起著重要作用[19]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的親屬發(fā)生肺癌的可能性是非肺癌的親屬患者的2.5倍[20]。COPD家族中也有類似情況，而且COPD遺傳性缺乏α1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin, α1-AT)。α1-AT缺乏會降低支氣管壁彈性蛋白酶的防護能力，引起肺內(nèi)蛋白酶-抗蛋白酶嚴重失衡，導致不可逆的肺泡結(jié)構(gòu)損傷，從而增加肺氣腫的風險[21]。研究表明在染色體基因位點上，與普通人相比，α1抗胰蛋白酶 Z、S雙基因和中性粒細胞彈性蛋白酶基因在肺癌患者中具有多態(tài)性，表明中性粒細胞彈性蛋白酶和α1抗胰蛋白酶之間的不平衡可能導致COPD患者合并肺癌[22]。

3. 慢性炎癥反應(yīng)： 慢性炎癥也是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因，反復(fù)慢性氣道感染易誘發(fā)肺癌。COPD患者具有慢性肺損傷和慢性纖維增生特性，促進上皮細胞對致癌物敏感從而引起癌癥發(fā)生。肺內(nèi)癌細胞可分泌中性粒細胞中的蛋白質(zhì)，進而促進炎癥反應(yīng)，表明慢性炎癥可能是COPD合并肺癌的重要機制之一。COPD合并肺癌還與炎癥細胞的浸潤、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和Wnt信號通路的異常激活有關(guān)。 研究指出在某些COPD患者中，炎癥介質(zhì)如白細胞，IL-6和IL-1可逐漸增加[23]。一項動物試驗研究顯示，非流行性流感嗜血桿菌引起的 COPD樣氣道炎癥可引發(fā)小鼠肺癌，表明肺癌發(fā)生與肺部的慢性炎癥有關(guān)[24]。此外，還有研究通過檢驗上千名受試者的血清CRP水平來評估炎癥水平，并提出肺癌與慢性炎癥之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，CRP水平高于30 mg/L的人患肺癌的風險明顯升高。

4. 其他因素： (1)肺功能下降也與肺癌有關(guān)，隨著肺功能的下降，肺癌的風險逐漸升高，這可能與COPD患者黏膜的清除能力下降，包括清除致癌物質(zhì)的能力下降有關(guān)， 從而使腫瘤的發(fā)生率升高[25]。 同時，在患肺癌后，可引起肺不張，導致有效通氣面積減少，從而引起阻塞性通氣功能障礙，進一步影響肺功能。因此，定期行肺功能檢查是早期肺癌篩查的關(guān)鍵步驟；(2)COPD和肺癌主要發(fā)生在老年患者居多，這可能與細胞衰老有關(guān)[26]。而端?？s短和氧化應(yīng)激是促進細胞衰老的重要因素[27]；(3)PM2.5也不容忽視，由于其直徑小，可以深入肺組織，其自由基、金屬離子和有機成分可釋放活性氧自由基(ROS)，降低肺組織的抗氧化功能，導致DNA損傷。還可以刺激許多轉(zhuǎn)錄因子和炎癥相關(guān)因子的表達，引起趨化因子和炎性細胞因子的聚集，導致肺損傷[28]。 此外，空氣污染，汽車尾氣，室內(nèi)烹飪油煙，生物燃料，工業(yè)燃料的不完全燃燒，職業(yè)暴露被認為與COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)[29]。因此男性、長期吸煙、慢性炎癥刺激、基因與遺傳因素、肺功能下降、細胞衰老、免疫紊亂、細胞外基質(zhì)變化、血管再生、 PD-1和PD-L1以及上述氣體燃料顆粒等污染都與 COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)。故重點預(yù)防其發(fā)病機制和致病因素能有效降低這類患者的發(fā)病率。

三、診斷

目前，國內(nèi)大部分醫(yī)院對該合并癥的臨床認識不足，容易漏診，誤診。導致這類患者病情進展迅速，生活質(zhì)量差，壽命短，病死率高。 因此，如果有長期吸煙史(大于400支/年)，高危職業(yè)暴露史(與輻射，煤，石油，化學，鋼鐵(焊工)，灰塵、毛絨等接觸有關(guān))，年齡>45歲，肺癌家族史( COPD)，臨床表現(xiàn)有反復(fù)刺激性干咳， 痰中帶血，胸痛，發(fā)熱，氣短，固定部位濕羅音，應(yīng)將其歸為高危人群需進行早期篩查。通過行常規(guī)低劑量胸部CT和肺功能檢查早期診斷，對于這類患者的治療和預(yù)后十分重要。

四、治療進展

1. 外科手術(shù)治療： COPD患者合并肺癌的手術(shù)主要適用于Ⅰ期NSCLC患者。其中，肺葉切除術(shù)對肺功能需嚴格把握，其手術(shù)風險和術(shù)后并發(fā)癥較單純肺癌患者增加。圍手術(shù)期更易發(fā)生肺部感染、肺不張、呼吸衰竭和肺漏氣等可能。因此，需嚴格控制手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證，以降低手術(shù)風險。研究證實了COPD嚴重程度與肺切除術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥相關(guān)， 生活質(zhì)量也比肺功能正常者差[30]。 研究表明，隨著COPD嚴重程度增加，病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率也相繼增加，患有COPD的NSCLC患者在術(shù)后5年的無復(fù)發(fā)生存率顯著低于無COPD的NSCLC患者。 研究表明，中至重度 COPD患者( FEV1%pred<80%)是導致該結(jié)果的主要原因，輕度 COPD( FEV1%pred>80%)對無復(fù)發(fā)生存率無明顯影響。 COPD影響NSCLC預(yù)后的機制可能與 COPD患者肺組織中某些促炎介質(zhì)對肺癌的發(fā)展有促進作用有關(guān)。這些促炎介質(zhì)可以引發(fā)癌細胞增殖，參與腫瘤血管生成，促進上皮間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，導致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[31]。因此，可嚴密評估患者術(shù)前肺功能狀況來預(yù)測療效和復(fù)發(fā)風險。 肺功能是肺部手術(shù)后并發(fā)癥的獨立預(yù)測因子，但當FEV1%pred>70%時，無法有效預(yù)測術(shù)后結(jié)果。 另外對于這類患者圍手術(shù)期管理也十分重要，改善肺功能減少并發(fā)癥，可予以戒煙、肺康復(fù)訓練、氣道管理及預(yù)防術(shù)后肺炎，可為不宜手術(shù)且肺功能差的肺癌患者提供可能的手術(shù)機會，并降低術(shù)后并發(fā)癥的風險。

2. 放療： 近年來，肺癌的放療發(fā)展迅速，立體定向放射治療(SBRT)用于早期肺癌，已可達到與外科相似的療效，其優(yōu)點是局麻、創(chuàng)傷小、減少住院率。 但是，早期SBRT治療癌癥，可使患者病情更為嚴重，COPD患者在SBRT后病情更惡化[32]。 Palma等[33]指出，COPD合并肺癌患者SBRT的存活時間短于手術(shù)治療患者，但30 d內(nèi)病死率較低，術(shù)后并發(fā)癥較少。 此外，不同肺功能的患者在放療后存活時間不同，并且具有極重度的通氣功能障礙的患者在放療后的存活時間短于重度肺通氣功能障礙患者，且放療后出現(xiàn)并發(fā)癥較多。 因此，應(yīng)根據(jù)患者的個體情況，選擇能否接受放療。 據(jù)統(tǒng)計，25%Ⅰ期NSCLC患者因禁忌癥不能手術(shù)治療，SBRT 卻可以在中央型肺癌甚至肺功能較差的患者中取得了顯著療效[34]。隨著醫(yī)療水平的提高，近年來，放療相關(guān)病死率已降至約1%。 對于晚期肺癌，手術(shù)不能徹底治愈，伴有遠處轉(zhuǎn)移，放療在這類肺癌治療中仍然具有重要價值。

3. 化療與靶向治療： 化療和靶向藥物主要用于治療(ⅢB和Ⅳ期)的晚期肺癌。其中，含鉑兩藥化療方案可使晚期肺癌的病死率降低27% 。 而且研究對比培美曲塞(AP)和吉西他濱(GP)的含鉑兩藥化療方案，培美曲塞方案能顯著延長非鱗NSCLC 患者的中位期和總生存期，因此，化療仍處于重要地位[35]?；颊吣芊窕熯€需關(guān)注肺功能狀態(tài)評分(KPS評分)，化療后不良反應(yīng)多，可引起肺部感染，需密切關(guān)注。 因此，對于化療后預(yù)防感染也尤為重要。近年來，靶向治療也取得了顯著療效，具有特異性抗腫瘤作用，它在癌細胞增殖和存活中起重要調(diào)節(jié)作用。代表性藥物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等。在EGFR突變?nèi)后w中將吉非替尼與常規(guī)一線化療作對比的兩項Ⅲ期臨床研究顯示：在EGRF突變的NSCLC人群中，吉非替尼治療組的反應(yīng)率和無進展生存期明顯優(yōu)于含鉑兩藥化療組[36-37]。此外，血管內(nèi)皮抑素(恩度)、抗 EGFR人/小鼠嵌合單克隆抗體(西妥昔單抗)、單克隆抗體如血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(貝伐單抗)也被發(fā)現(xiàn)在晚期 NSCLC患者的治療中取得了很好的效果。研究顯示我國一線化療失敗和COPD合并NSCLC的15例患者接受了EGFR-TKI治療后，8例患者的KPS評分趨于穩(wěn)定，6例患者(占40%)的KPS評分提高了20多分，只有1例患者的KPS評分降低。COPD患者合并肺癌在接受靶向治療后也可取得良好效果。

4. 吸入支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素： 多項研究證明，長期吸入支氣管舒張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效改善COPD患者的肺功能。 延緩患者的FEV1下降，增加患者的運動耐力，通暢患者的呼吸道，從而改善患者的生活質(zhì)量[38]。其代表性藥物是舒利迭和噻托溴銨，而舒利迭的主要成分是昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松。前者是β2受體激動劑，具有很強的支氣管擴張作用，作用時間長；后者是糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮強大的抗炎作用，緩解癥狀并防止疾病進展。 經(jīng)口腔霧化劑吸入時，無全身使用皮質(zhì)激素的毒副作用。 Liu等[39]報道，長期使用ICS治療COPD有預(yù)防肺癌的作用。其機制可能與ICS可以抑制慢性炎癥，協(xié)調(diào)遺傳信息的表達，調(diào)節(jié)細胞周期等途徑有關(guān)[40]。噻托溴銨是一種選擇性抗膽堿能藥物，具有高選擇性和長效作用。膽堿能神經(jīng)M受體廣泛分布于呼吸道，其密度對氣道直徑有重要作用。研究表明，COPD患者的膽堿能神經(jīng)張力明顯高于正常人，并且更容易與各級氣道中的M受體結(jié)合。加速粘液分泌和支氣管收縮，使氣道狹窄、痙攣甚至阻塞，顯著增加氣道阻力。噻托溴銨通過抑制平滑肌M3受體來擴張支氣管的作用，同時減少腺體分泌，改善氣管通暢度，重塑氣道，維持和恢復(fù)肺功能水平，達到治療效果。由此可見，舒利迭聯(lián)合噻托溴銨可以發(fā)揮疊加和協(xié)同作用，從而更好地改善患者肺功能，同時也起到預(yù)防肺癌，對肺癌的預(yù)后也有良好作用。

COPD與肺癌有相似的病因，發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，且發(fā)病率和病死率都很高，所以臨床需高度重視。 其治療易增加相關(guān)并發(fā)癥的風險，治療難度大，需在同時治療兩種疾病的基礎(chǔ)上綜合考慮以針對不同患者選擇最佳治療方案， 是一個個體化、綜合性治療過程。早發(fā)現(xiàn)，早診斷和早治療是提高患者生存期和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。因此，針對高危人群，定期行肺功能和胸部CT檢查，以便早期診斷，提高療效，改善預(yù)后。同時，還需加強對其發(fā)病機制，手術(shù)、放療、化療和靶向等不同治療手段的深入研究。 使COPD合并肺癌的治療更規(guī)范，療效更可靠，從而讓更多這類患者受益。