張丹鳳, 劉學公

甲狀腺癌是最常見的頭頸部及內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,大部分甲狀腺癌的病理類型為乳頭狀及濾泡狀,他們起源于濾泡上皮細胞,被稱為分化型甲狀腺癌(DTC),約占所有甲狀腺癌的90%以上[1]。DTC患者因該腫瘤而死亡的死亡率僅為0.5/10萬[2],人們主要關(guān)注其復發(fā)風險。國內(nèi)外多部指南對DTC的復發(fā)風險進行分層,以期對患者進行合理治療。血清甲狀腺球蛋白(Tg)測定簡單,其對DTC是否有局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移(DM)具有高度敏感性及特異性,尤其清除殘余甲狀腺組織(清甲)后血清Tg扮演了重要角色。2015年美國甲狀腺學會(ATA)發(fā)布的“成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南”重新制定的甲狀腺癌復發(fā)風險分層將術(shù)后清甲前高Tg水平納入高危組,并提出對治療反應進行動態(tài)評估[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前促甲狀腺激素(TSH)、術(shù)后清甲前Tg及術(shù)后清甲后抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)也有重要的臨床價值。

1 Tg

1.1 術(shù)前Tg對DTC患者的臨床意義 Tg是基因位于8號染色體長臂,分子量為660 kDa,由濾泡上皮細胞分泌、沉降系數(shù)為19 s的二聚體糖蛋白。生理狀態(tài)下甲狀腺大小是決定Tg水平的主要因素[4],正常人血清Tg含量為3～40 μg/L。Kohno等[5]研究發(fā)現(xiàn),分化較好的甲狀腺癌細胞同樣可以合成分泌Tg并釋放入血。但術(shù)前血清Tg水平異常增高不能作為甲狀腺癌診斷的依據(jù),因為某些良性病變?nèi)缱陨砻庖咝约谞钕傺住喖毙约谞钕傺?、甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫都可使甲狀腺濾泡被破壞,也可致血清Tg水平增高[6],同時血清Tg水平正常也并不代表無癌癥存在[7]。2015版ATA指南指出術(shù)前血清Tg水平增高不能作為診斷甲狀腺癌的依據(jù)[3]。但術(shù)前Tg水平對已經(jīng)確診的DTC患者仍有價值,有研究表明術(shù)前Tg水平與腫瘤大小、分化程度及轉(zhuǎn)移程度有關(guān)[4]。

1.2 術(shù)后清甲前Tg對DTC患者的臨床意義 中高危復發(fā)風險的DTC患者目前首選手術(shù)切除+131I治療+術(shù)后TSH抑制治療。TSH抑制狀態(tài)下,腫瘤細胞分泌Tg的能力也會受到抑制。刺激狀態(tài)下,即血清TSH水平升高至>30m IU/L后再行Tg檢測,不論刺激或抑制狀態(tài)下Tg都對DTC有重要意義。Tg在體內(nèi)的半衰期為65 h[8]。對于經(jīng)甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后的中高危DTC患者,Gerfo等[9]建議應在術(shù)后3周測定血清Tg,但Spencer[10]指出應在術(shù)后6～8周測量患者血清Tg水平,以免過度評價病情。術(shù)后清甲前Tg(ps.Tg)與殘余甲狀腺組織的質(zhì)量以及疾病的緩解、持續(xù)及復發(fā)密切相關(guān)。2015版ATA指南指出,術(shù)后Tg水平升高可能提示體內(nèi)殘留甲狀腺或癌組織,但區(qū)分正常殘留甲狀腺組織與持續(xù)性甲狀腺癌的最佳Tg水平尚不清楚。對于仍有殘余甲狀腺的患者,連續(xù)動態(tài)監(jiān)測ps.Tg有助于避免殘余甲狀腺組織對治療產(chǎn)生的影響。對于甲狀腺全切術(shù)后且頸部B超顯示無殘余甲狀腺時,在131I治療前刺激性Tg水平較高,考慮體內(nèi)存在DM。國內(nèi)李田軍等[11]對231例甲狀腺乳頭狀癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)甲狀腺全切術(shù)后、131I治療前的刺激性Tg對預測DTC遠處轉(zhuǎn)移有重要價值,最佳診斷界值點為52.75 μg/L,其敏感性及特異性分別為78.9%及91.7%。陳鵬等[12]對106例甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后,經(jīng)甲狀腺B超檢查無殘余甲狀腺后,排除甲狀腺球蛋白抗體陽性患者,發(fā)現(xiàn)當刺激狀態(tài)下Tg超過40.60 μg/L時,發(fā)生DM的可能性很大,清甲治療的同時要兼顧清灶,131I劑量應適當增加,其實驗結(jié)果比李田軍等[11]得出的數(shù)據(jù)低是因為手術(shù)時甲狀腺切除及淋巴結(jié)清掃較前組干凈。候米等[13]對157例非遠處轉(zhuǎn)移DTC且ps.Tg>10 μg/L的患者隨訪6～24個月,發(fā)現(xiàn)ps.Tg>28.3 μg/L可作為不良預后的標志,其敏感性及特異性分別為57.5%及87.1%。劉新峰等[14]認為對于ps.Tg<10 μg/L的DTC患者,ps.Tg水平是預測其無病生存的較好指標,界值點為2.35 μg/L,對應的敏感性、特異性、陰性預測值分別為83.33%、53.43%、92.11%。以上研究主要對象是成人,Zanell等[15]對兒童及青少年DTC患者研究發(fā)現(xiàn),ps.Tg<31.5 μg/L提示無病生存狀態(tài),其敏感性及特異性均為100%。此外,ps.Tg水平也是預測一次清甲能否成功的依據(jù),ps.Tg較高預示清甲失敗率較高。

1.3 術(shù)后清甲后Tg對DTC的臨床意義 對于術(shù)后131I清甲治療后患者,馮慧娟等[16]研究顯示刺激狀態(tài)下Tg值為骨及其他臟器轉(zhuǎn)移組>肺部轉(zhuǎn)移組>淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組>頸部軟組織侵犯組。病灶越小,數(shù)量越少,Tg值越低。目前國際上推薦標準是無TgAb干擾時,抑制狀態(tài)下Tg<0.2 μg/L,刺激狀態(tài)下Tg<1 μg/L且影像學檢查陰性者表明DTC復發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能性很小[3]。我國多部指南也指出在無TgAb干擾時,抑制狀態(tài)下Tg<0.2 μg/L,刺激狀態(tài)下Tg <1 μg/L且沒有腫瘤存在的臨床、影像學證據(jù)同時全身碘掃陰性被認為疾病完全緩解[17-18]。也有較多專家研究刺激狀態(tài)下Tg與抑制狀態(tài)下Tg水平的比值在預測DTC伴復發(fā)及轉(zhuǎn)移方面的能力。李夏黎等[19]對330例DTC術(shù)后行清甲治療患者的研究顯示排除TgAb的干擾,清甲后刺激狀態(tài)下Tg對DTC術(shù)后是否出現(xiàn)DM有一定的診斷價值,其臨界值為2.05 g/L,刺激狀態(tài)下Tg/抑制狀態(tài)下Tg比值能對刺激狀態(tài)下Tg值進行校正,可以提高刺激狀態(tài)下Tg對DTC術(shù)后轉(zhuǎn)移診斷的準確性。趙騰等[20]研究顯示動態(tài)監(jiān)測血清Tg有助于提高其在判斷DM時的準確性及特異性,Tg隨TSH變化值的比值在預測DM方面兼顧了準確性、靈敏度及特異度,其準確性、特異度均優(yōu)于末次刺激狀態(tài)下Tg，靈敏度高達89.47%,顯著高于Tg變化值，提示Tg變化值與TSH變化值之比對判斷局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移更有價值。這對以前以單次Tg水平為截止點,靜態(tài)觀察血清Tg水平形成挑戰(zhàn)。

2 TgAb

TgAb是自身免疫性甲狀腺疾病患者中常見的自身抗體,主要來源于甲狀腺內(nèi)淋巴細胞,由IgG組成。10%～25%的DTC患者TgAb呈陽性,TgAb對血清Tg測定的干擾與血清TgAb濃度不呈正比,抗體的親和力、特異性及血清容量與干擾的程度及性質(zhì)有關(guān)。叢慧等[21]觀察了118例TgAb陽性DTC患者術(shù)前、131I治療前及131I治療后分別隨訪2.3及5.2個月的TgAb值,發(fā)現(xiàn)與前一時間點相比,各階段血清TgAb值降幅大于50%的患者比例分別占28.6%、33.3%及37.2%;TgAb轉(zhuǎn)陰率分別為23.4%、48.9%及62.8%;TgAb下降一半的時間僅與手術(shù)距離131I治療時間有關(guān)。李田軍等[22]研究表明無遠處轉(zhuǎn)移TgAb陽性DTC患者在清甲完成后10個月,TgAb大部分可轉(zhuǎn)陰,若10個月后TgAb仍處于高值或進行性增高(>20%),表明體內(nèi)有復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶,同時指出是否伴有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(慢淋甲炎)對患者TgAb轉(zhuǎn)陰時間影響不大。Durante等[23]對220例TgAb陽性及1 020例TgAb陰性行近甲狀腺全切術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌患者隨訪2.5～24.8年發(fā)現(xiàn),與TgAb陰性患者相比,TgAb陽性患者發(fā)生復發(fā)(6.9%vs. 3.2%)或轉(zhuǎn)移(28.2%vs. 24.0%)的概率更高。田軍軍等[24]發(fā)現(xiàn)TgAb含量增高與甲狀腺癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移有關(guān),且TgAb還具有促進轉(zhuǎn)移病灶中癌細胞增殖和侵襲的能力。

3 TSH

刺激Tg分泌的因素包括TSH、白細胞介素(IL)-2以及胰島素樣生長因子-1,抑制因素包括IL-1、α-腫瘤壞死因子及維甲酸[25]。TSH是正常甲狀腺細胞或DTC細胞產(chǎn)生和釋放Tg最重要的刺激因子。他能夠全面促進甲狀腺的機能,可以促進T4、T3的合成及釋放。術(shù)前TSH水平對甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性具有鑒別意義。研究顯示,術(shù)前TSH水平高于正常的甲狀腺結(jié)節(jié),惡性的可能高于TSH水平正?；蚪档驼遊26-27]。

4 血清學標志物的實驗室檢測分法

常用的Tg及TgAb檢測方法包括血凝法、放免法、免放法、酶聯(lián)免疫分析法、化學發(fā)光法及電化學發(fā)光免疫分析法,由于電化學發(fā)光免疫分析法具有自動化程度高、靈敏度高、特異性強等優(yōu)點,已在各實驗室廣泛應用?，F(xiàn)有Tg檢測儀靈敏度可達到0.04 μg/L,即使是微量的上升趨勢也可被準確檢出,提升了低濃度Tg檢測結(jié)果的可靠性,可在TSH抑制狀態(tài)下準確檢測Tg水平,保證了結(jié)果的準確性,可以作為監(jiān)測DTC術(shù)后有無復發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的良好手段?？傊?可以從術(shù)前、術(shù)后清甲前及術(shù)后清甲后聯(lián)合監(jiān)測刺激及抑制狀態(tài)下的Tg、TgAb、TSH值,同時聯(lián)合影像學檢查及全身碘掃結(jié)果對有無甲狀腺癌及DTC患者需選擇的治療方案做出正確指導。與單次刺激狀態(tài)下Tg相比,動態(tài)觀察Tg、TgAb及TSH水平對DTC及時修正復發(fā)危險度分層及選擇治療方案更有意義。

綜上所述,近年來有關(guān)除Tg以外的血清學標志物與患者行清甲治療后的疾病狀態(tài)、清甲效果以及預后等關(guān)系的研究已經(jīng)取得了巨大進展,血清學標志物的檢測也得到了發(fā)展。但如何確定ps.Tg及Tg變化值與TSH變化值之比對DTC診斷復發(fā)及轉(zhuǎn)移的界值仍需要進一步探討。