曾慶琪

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤,在歐美成年男性中發(fā)病率非常高[1],近年來我國前列腺癌發(fā)病率也有明顯上升趨勢[2]。前列腺癌易早期轉(zhuǎn)移,80%以上患者確診時(shí)己處于晚期,失去根治性手術(shù)的機(jī)會。內(nèi)分泌治療是前列腺癌的主要治療方法,但經(jīng)過中位時(shí)間14～30個月后,幾乎所有患者都將發(fā)展為激素抵抗性前列腺癌并進(jìn)入腫瘤晚期[3]。晚期激素抵抗性前列腺癌目前西醫(yī)除放化療外,尚缺乏較有效的藥物治療手段,近年來在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用中醫(yī)藥方法治療晚期前列腺癌在延長患者生存期,提高生活質(zhì)量,降低前列腺特異抗原(PSA)等方面取得了顯著進(jìn)展。

1 病因病機(jī)

前列腺癌在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中未見記載,因肛診前列腺質(zhì)地如巖,且病位在精室,現(xiàn)代中醫(yī)稱之為“精室?guī)r”。一般認(rèn)為,本病的病位在精室,與腎、肝、脾關(guān)系密切。其主要病機(jī)為精室虧虛,濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦,體虛為本,濕熱為標(biāo)。腎氣虧虛,失于封藏,疏于固攝,而致病邪有機(jī)可乘;脾失健運(yùn),過食五味,升降失常,而使痰濕內(nèi)生下注,久而成積;肝氣郁結(jié),肝膽火盛,濕熱下注,蘊(yùn)久而化熱,結(jié)于精室,最終形成癌腫瘀毒。瘀毒內(nèi)結(jié)于精室,而使膀胱氣化不利,水濕不化,而呈現(xiàn)排尿困難的癥狀。瘀毒長期耗傷正氣,氣血生化伐源,致腎脾正氣更虧,形成惡性循環(huán),病情遷延難愈。

2 辨證分型

辨證論治為中醫(yī)學(xué)的精髓,中醫(yī)學(xué)關(guān)于前列腺癌的辨證分型亦極具特色。根據(jù)上述之病因病機(jī),結(jié)合八綱辨證和臟腑辨證,前列腺癌可分為虛證、實(shí)證、虛實(shí)夾雜三大類證型[4]。其中,虛證涵括精室虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎虧虛證、脾胃虛弱證。實(shí)證包含濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血阻滯證、毒瘀互結(jié)證、痰濕瘀毒證。虛實(shí)夾雜證則分精室虧虛、濕熱下注證,精室虧虛、痰濕蘊(yùn)結(jié)證,精室虧虛、毒瘀互結(jié)證,肝腎虧虛、氣滯血瘀證等。結(jié)合文獻(xiàn)[5-6]和筆者經(jīng)驗(yàn),臨證中,前列腺癌的實(shí)證多為濕熱證、氣滯證、痰瘀證;虛證多為氣虛證及陰虛證;而虛實(shí)夾雜證最為多見。臨床上,往往根據(jù)具體辨證分型,制定具體的治療方案,治療應(yīng)以“急則治其標(biāo),緩則治其本,治本為先,標(biāo)本兼顧”為根本原則。

3 方藥應(yīng)用

3.1 精室虧虛證 《素問·五臟別論》云:“腦、髓、骨、脈、膽、女子胞,此六者,……名曰奇恒之腑”。較之于女性女子胞,男性前列腺、睪丸、輸尿管、陰莖等泌尿生殖器官并未記載?；诖?王勁松、曾慶琪等首提“精室理論”,認(rèn)為精室為男子奇恒之腑,前列腺屬精室組成部分,其生理功能是生精、藏精、施精、種子;主司男子性與生殖。外感內(nèi)傷皆可致精室功能失常,其主要病變表現(xiàn)在腺、性、精、育諸多方面,皆可見寒熱虛實(shí)之癥,出現(xiàn)局部或全身生理功能病理變化等[7]。由此,若精室虧虛,可致氣化無力,瘀毒敗精聚積前列腺而為病。精室虧虛型前列腺癌一般癥見神疲乏力、畏寒肢冷、腰酸骨痛、浮腫乏力、舌淡薄白、脈沉遲等,臨床一般使用養(yǎng)陰益腎法治療,藥用六味地黃丸加減或養(yǎng)陰益腎湯(生黃芪、黨參、白術(shù)、麥冬、茯苓、生地黃、炙鱉甲、阿膠、黃精、白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁)配合內(nèi)分泌療法治療[8-9]。

3.2 肝腎陰虛證 《病機(jī)沙篆》曰:“血之源頭在乎腎,精之源頭在乎肝”，此說明肝腎同源,藏泄相濟(jì)。前列腺癌術(shù)后、放化療后多屬中醫(yī)之肝腎陰虛證。因?yàn)槭中g(shù)或放化療可損傷患者正氣,腎水不足,不能滋肝,而致肝木偏亢,疏泄不及,致使氣滯血瘀于會陰之脈絡(luò)而成此病。肝腎陰虛型前列腺癌癥見腰骶疼痛,食欲不振,郁結(jié)失眠,五心煩熱,小便不利,大便干燥,舌淡苔薄,脈弱等。臨床方用知柏地黃湯加味或滋水清肝飲加味(熟地、山萸肉、當(dāng)歸、白芍、蒼術(shù)、土茯苓、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、郁金、片姜黃、元胡、地鱉蟲、蜈蚣、全蝎)等[10-11]。

3.3 脾胃虛弱證 《慎齋遺書》曰:“脾胃一虛,四臟皆無生氣,故疾病日久矣?！尾〔挥?尋到脾胃而愈者頗多?！?《景岳全書》亦云:“脾腎不足……,多有積聚之病?！?高榮林認(rèn)為,對于晚期雄激素抵抗前列腺癌,中醫(yī)療法應(yīng)由補(bǔ)腎轉(zhuǎn)為補(bǔ)脾,已達(dá)到化生精微,升清降濁,扶正祛邪之功[12]。若脾胃虛弱,脾失運(yùn)化,后天失養(yǎng),則使痰濕內(nèi)蘊(yùn)于下焦,久而久之,濁化癌腫。脾胃虛弱型前列腺癌癥見食少便溏,小便淋瀝,排尿無力,乏力自汗等。臨證應(yīng)施以補(bǔ)中益氣大法,藥用六君子湯隨癥加減(黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、半夏、半枝蓮、夏枯草等)、補(bǔ)中益氣湯加味等治療[12-13]。

3.4 濕熱蘊(yùn)結(jié)證 《濕熱病篇》曰:“濕為膠滯陰邪,濕熱為患,濕附于熱,熱裹于濕,濕熱交蒸,濕熱膠著?！驘釣樘熘畾?濕為地之氣,熱得濕而愈熾,濕得熱而愈橫。”濕熱蘊(yùn)結(jié)成因在于痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物長期聚于下焦結(jié)成腫塊,郁久釀生濕熱。濕熱蘊(yùn)結(jié)型前列腺癌癥見小便不利,尿道灼痛,會陰墜脹,苔紅黃膩,病程反復(fù),遷延難愈。臨證治宜清熱利濕,涼血解毒,藥用二妙散化裁、八正散合小薊飲子加減、萆薢分清飲等[14-15]。

3.5 氣血阻滯證 《丹溪心法》云:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身諸病,多生于郁?！睔庋铚颓傲邢侔┌Y見肝氣郁結(jié),暴躁易怒,兩脅疼痛,痛如針刺,尿急尿頻,尿痛有血,舌質(zhì)紫暗或有瘀斑,脈澀等。臨證治宜疏肝理氣,活血化瘀;藥用抵擋丸加減、桃仁紅花煎加減或前列消癥湯加血府逐瘀湯加減(莪術(shù)、土貝母、生薏苡仁、豬苓、白花蛇舌草、黃芪、黃精、柴胡、香附、郁金、當(dāng)歸、川芎、紅花、薤白、枳殼、桃仁、三七)[16-17]。

3.6 痰濕瘀毒證 《景岳全書·雜病謨·痰飲》云:“痰即水也,基本在腎,其標(biāo)在脾?！瞪俨?百病多兼有痰?！鄙虾Ｊ忻现嗅t(yī)周智恒認(rèn)為,應(yīng)將激素依賴型前列腺癌看作痰濕瘀毒型前列腺癌[18]。痰濕瘀毒型前列腺癌癥見排尿不暢、潮熱汗出、食少便溏、尿急澀痛、大便燥結(jié)、口苦痞滿等癥,臨證治宜軟堅(jiān)散結(jié),化痰祛瘀;藥用祛瘀除癌、解毒軟堅(jiān)的方藥(土茯苓、白英、蛇六谷、三棱、莪術(shù)等)、膈下逐瘀湯加減等[18-19]。

4 基礎(chǔ)研究

4.1 單味藥 Guan等[20]發(fā)現(xiàn)燈盞花素對LNCap和PC3前列腺癌細(xì)胞生長有顯著的抑制作用,并呈劑量依賴性。流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果顯示,隨著燈盞花素濃度升高,LNCap和PC3細(xì)胞細(xì)胞周期G0/G1比例升高,由此推測燈盞花素通過導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和誘導(dǎo)凋亡實(shí)現(xiàn)抗前列腺癌作用。隨后對燈盞花素處理后的前列腺癌細(xì)胞通過小RNA干擾技術(shù)抑制γH2AX的表達(dá),結(jié)果其部分逆轉(zhuǎn)了燈盞花素對癌細(xì)胞的增殖抑制作用、周期停滯、凋亡誘導(dǎo)作用。說明燈盞花素通過MCM7/γH2AX信號通路導(dǎo)致DNA損傷,進(jìn)而激活DNA損傷修復(fù)相關(guān)通路引起細(xì)胞周期停滯,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Lü等[21]研究了藤黃酸對TNF-α誘導(dǎo)的人前列腺癌PC3細(xì)胞侵襲的抑制作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn),藤黃酸在濃度1～5 μmol/L時(shí)能顯著抑制PC3細(xì)胞的活性,且濃度0.125～0.5 μmol/L范圍時(shí),劑量依賴性地抑制TNF-α(10 ng/ml)誘導(dǎo)的PC3細(xì)胞的遷移和侵襲;此外,0.5 μmol/L的藤黃酸還能抑制TNF-α介導(dǎo)的PI3K/Akt和NF-κB途徑的活化。宋佳玉等[22]發(fā)現(xiàn),壁虎醇提物能夠誘導(dǎo)激素非依賴性前列腺癌PC3細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)制可能與死亡受體介導(dǎo)的信號通路有關(guān)。此外,姜黃素、苦參堿、鴉膽子乳等藥亦有不同程度的抗前列腺癌作用。

4.2 復(fù)方藥 尹學(xué)來[23]應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)研究中藥復(fù)方前列消癥湯(黃芪,生薏苡仁,莪術(shù),土貝母,豬苓,白花蛇舌草,黃精)對前列腺癌DU-145細(xì)胞系生物學(xué)行為,驗(yàn)證健脾益氣生血、解毒散結(jié)利濕法治療去勢抵抗性前列腺癌合理性;結(jié)果發(fā)現(xiàn),前列消癥湯能夠抑制前列腺癌DU-145細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡,可能機(jī)制是通過Wnt/β-catenin與TGF-β/Smad通路協(xié)調(diào)來實(shí)現(xiàn)的。傅偉等[24]探究扶正抑瘤方(生地黃,知母,生黃芪,仙靈脾,巴戟天,全蝎,白術(shù),茯苓,甘草,黃柏,西洋參,龜甲,白花蛇舌草)對前列腺癌荷瘤裸鼠的抑癌作用及血清IL-2的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),扶正抑瘤方對前列腺癌荷瘤裸鼠具有抑癌作用,可促進(jìn)小鼠脾臟細(xì)胞對PC3細(xì)胞的殺傷作用,且和多西紫杉醇聯(lián)用可降低前列腺癌荷瘤裸鼠血清的IL-2水平。楊愛琳等[25]發(fā)現(xiàn),槐耳清膏給藥后可以明顯降低PC3細(xì)胞的侵襲與遷移能力,并且能夠下調(diào)N-cadherin和TCF8/ZEB1的表達(dá)水平和上調(diào)E-cadherin的蛋白表達(dá)水平,表明槐耳清膏能夠促進(jìn)PC3細(xì)胞MET的發(fā)生,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路中的關(guān)鍵蛋白JNK和ERK的磷酸化水平明顯下降。白遵光等[26]研究參附注射液對前列腺癌PC3細(xì)胞免疫逃逸的影響及可能機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),參附注射液對PC3-Jurkat共培養(yǎng)體系中淋巴細(xì)胞凋亡有抑制作用,增強(qiáng)PC3細(xì)胞表面CD95表達(dá),SF可能通過此途徑阻滯前列腺癌細(xì)胞的免疫逃逸,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

5 中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘

大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來給中醫(yī)藥發(fā)展帶來了新機(jī)遇和新路徑,關(guān)于中醫(yī)藥的大數(shù)據(jù)挖掘目前較多的研究集中于網(wǎng)絡(luò)方劑學(xué),網(wǎng)路藥理學(xué)和薈萃分析[27]。在中醫(yī)藥治療前列腺癌的領(lǐng)域,目前的相關(guān)研究并不多見,主要集中于網(wǎng)絡(luò)方劑學(xué)領(lǐng)域和Meta分析。安婉麗等[28]篩選了近40年關(guān)于中醫(yī)藥治療前列腺癌的文獻(xiàn),應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)方劑學(xué)的方法總結(jié)出當(dāng)下臨證治療前列腺癌的常用中藥40味,以補(bǔ)氣類藥物、滋補(bǔ)肝腎類藥物使用頻率最高,兼以清熱解毒類藥物、清熱利濕類藥物,活血化瘀類藥物。楊兵等[29]挖掘了國醫(yī)大師劉尚義治療前列腺癌的用藥經(jīng)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥頻次最高的藥物為鱉甲、莪術(shù)、冬凌草,藥性最多為溫、微寒、微溫,藥味最多為甘、辛、苦,歸經(jīng)前3位分別為肝、腎、肺。總結(jié)劉老用藥特點(diǎn)為消補(bǔ)并用。傅偉等[30]用Meta分析研究扶正抑瘤中藥復(fù)方對晚期前列腺癌的影響,結(jié)果顯示,扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠提高腫瘤患者生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率;但是尚無證據(jù)證明可以降低PSA水平。

6 問題與展望

中醫(yī)藥診治前列腺癌雖具一定特色和優(yōu)勢,但如何推廣,造福于前列腺癌患者,尚有諸多問題需要解決。① 關(guān)于前列腺癌中醫(yī)診治的臨床研究,目前多集中于病案報(bào)道和臨床療效觀察,隨機(jī)對照研究較少,多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究更是寥寥無幾。因此,國內(nèi)多個中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時(shí)溝通,共同開展高質(zhì)量的臨床研究,以期為前列腺癌的中醫(yī)藥診治提供循證依據(jù)。② 關(guān)于前列腺癌治療的中藥機(jī)制研究,雖有一定的基礎(chǔ),但多集中于單個的靶蛋白或靶基因,且多未建立不同基因或蛋白的整體聯(lián)系,應(yīng)當(dāng)從信號通路出發(fā),研究單味藥、方藥或中成藥對疾病通路的整體調(diào)節(jié)作用,以反映中醫(yī)治療的整體性;且應(yīng)關(guān)注中藥是否干預(yù)當(dāng)下研究熱點(diǎn)如miRNA、circRNA、lncRNA等而起治療作用,真正闡明中醫(yī)藥的作用機(jī)理。此外,對于復(fù)方研究,應(yīng)當(dāng)盡可能明確物質(zhì)基礎(chǔ)及有效成分群,為后續(xù)新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。③ 關(guān)于前列腺癌中醫(yī)藥診治的數(shù)據(jù)挖掘,目前仍處于初步階段,僅為簡單的用藥頻率分析或配伍分析,應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步建立網(wǎng)絡(luò)方劑學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的聯(lián)系,挖掘中醫(yī)藥治療前列腺癌的“方→藥→構(gòu)→靶”數(shù)據(jù)鏈,以期為新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究提供更多有意義的線索和思路。