姚文秀，李鑫 綜述，魏于全 審校

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 腫瘤內(nèi)科中心(姚文秀、李鑫)；610041 成都,四川大學 生物治療國家重點實驗室(魏于全)

隨著居民平均壽命的延長、體檢意識的增強、檢測水平的提高及生活環(huán)境、飲食習慣等因素的改變，惡性腫瘤已經(jīng)成為全球最為常見的死亡率較高的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球惡性腫瘤新診斷及死亡病例分別為1 810萬和960萬[1]。近年來中國惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率也呈逐年上升趨勢，據(jù)2018年中國腫瘤登記年報顯示，2014年我國有惡性腫瘤新發(fā)病例380.4萬，死亡病例229.6萬[2]。

腫瘤內(nèi)科治療作為延長癌癥患者生存期、改善患者生活質(zhì)量的治療手段之一，是從20世紀初期發(fā)展起來的。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，在腫瘤內(nèi)科學的基礎上，目前已衍生出多種治療方式，如化學藥物治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、免疫基因治療等。不同的時代對腫瘤內(nèi)科治療的看法不盡相同，其在綜合治療中的作用、地位也不一樣。在早期的臨床實踐中腫瘤內(nèi)科治療主要采取化學藥物治療，但隨著分子生物學技術(shù)的進步及快速發(fā)展，腫瘤的分子靶向治療、免疫治療已成為當前腫瘤內(nèi)科治療的熱點，化學藥物治療作為中晚期癌癥患者治療的基石地位受到較大挑戰(zhàn)。本文將從腫瘤化療、分子靶向治療、免疫治療三個方面進行評述。

1 腫瘤化療的發(fā)展、現(xiàn)狀與未來

化學藥物治療是腫瘤內(nèi)科治療的主體，化療藥物作為腫瘤治療手段之一是從上個世紀40年代開始的，至今已有近80年的歷史。1946年在二次世界大戰(zhàn)期間Gilman和Philips將氮芥用于淋巴瘤的治療，開啟了腫瘤化學藥物治療的新紀元[3-6]。20世紀50年代環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶相繼開始應用于惡性腫瘤的治療，到上世紀七、八十年代隨著阿霉素、順鉑和卡鉑等新的化療藥物出現(xiàn)，開始采用兩藥、三藥聯(lián)合應用于惡性腫瘤的內(nèi)科治療，取得了療效的提高，這些藥物在化療敏感的瘤種如睪丸精原細胞瘤、女性滋養(yǎng)葉細胞腫瘤、兒童白血病和霍奇金淋巴瘤的治療上達到了根治的效果[7]。至上世紀90年代，隨著紫衫醇等新藥被開發(fā)應用，腫瘤的治療效果再次得到了提高。在20世紀60年代，外科手術(shù)和放射治療一直主導著癌癥治療領域，直到后來人們越來越清楚的認識到由于腫瘤的生物學特性，腫瘤存在微轉(zhuǎn)移，即使經(jīng)過更激進的局部治療后，腫瘤治愈率仍穩(wěn)定在33%左右[7]。20世紀70年代在乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)應用化療聯(lián)合手術(shù)或放療可以治療微轉(zhuǎn)移，由此輔助化療誕生[7-8]。對手術(shù)、放療、化療三種治療手段進行有效組合，可以使其抗腫瘤效果最大化，同時減少對正常組織的損傷，聯(lián)合治療模式從而成為惡性腫瘤標準的治療模式。

進入21世紀以來，除了培美曲塞、托泊替康、紫杉醇脂質(zhì)體及白蛋白紫杉醇外，新型化療藥物探索已經(jīng)處于停滯狀態(tài)，治療效果也達到平臺期。由于單純化療有效率有限，且隨著化療周期數(shù)的增加，毒副作用累積，對于晚期腫瘤患者的治療需要新的更精準有效的治療藥物出現(xiàn)才能打破僵局。隨著分子生物學、基因組學的發(fā)展，目前臨床上已經(jīng)涌現(xiàn)出抗血管生成藥物、靶向治療藥物、免疫治療藥物，大有逐漸替代化學藥物治療的趨勢。但現(xiàn)有研究均表明抗血管生成藥物、靶向治療藥物、免疫治療藥物聯(lián)合使用化療藥物具有更好的療效,所以化療藥物仍然是中晚期腫瘤治療的基石，在以后抗腫瘤治療的很長一段時間內(nèi)，化療藥物治療都占據(jù)著十分重要的地位。

2 腫瘤分子靶向治療的現(xiàn)狀與未來

2.1 臨床應用的分子靶向治療現(xiàn)狀

除了部分對化療敏感的瘤種(如：惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、精原細胞瘤、絨癌、兒童白血病等)以外，常規(guī)化療方案并不能顯著延長患者的生存期?；熕幬锎嬖凇皵澄也环帧钡膯栴}，在殺傷腫瘤細胞的同時，會對人體生長迅速的細胞、組織也產(chǎn)生殺傷作用。隨著化療時間的延長，藥物的毒性反應增加，不僅影響了患者的生活質(zhì)量，而且極大限制了治療方案的選擇。醫(yī)藥工作者希望尋找一種作用靶點明確、不良反應更小的藥物?，F(xiàn)在研究人員已經(jīng)開發(fā)了基于分子生物學的新的治療藥物，即分子靶向治療藥物。在腫瘤細胞內(nèi)存在多種基因和表觀遺傳的改變，但這些癌細胞蘊藏著一種主要的致癌性驅(qū)動因素，它對腫瘤的發(fā)生和惡性表型的維持是至關(guān)重要的。從這些基因和分子圖譜中發(fā)現(xiàn)的致癌性驅(qū)動基因為腫瘤病人的治療帶來了創(chuàng)新性的變化。甲磺酸伊馬替尼是一種多靶點的小分子絡氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，它能抑制Bcr-Abl、c-KIT和血小板衍化生長因子受體，在慢性粒細胞白血病的治療方面取得了突破性進展[9]。在非小細胞肺癌分子靶向治療領域，表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)是最早的分子靶向藥物。它已被證明了在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突變(指19外顯子缺失突變及21外顯子點突變)的晚期非小細胞肺癌患者比標準一線含鉑雙藥化療方案具有更高的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、更長的無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存(overall survival,OS)及更好的耐受性和生活質(zhì)量[10]。目前，隨著藥物的研發(fā)成功，EGFR-TKIs已經(jīng)有第一代(代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代(代表藥物有阿法替尼、達克替尼)及第三代(奧希替尼)相繼上市，從PFS、ORR來看，第三代優(yōu)于第二代，第二代又優(yōu)于第一代的趨勢，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南以I類證據(jù)推薦以上的EGFR-TKIs作為有EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌患者一線治療選擇，并把三代的奧希替尼作為優(yōu)選，但針對每一個患者，我們還需要綜合患者的病理類型、分期、有無伴隨突變、患者經(jīng)濟狀況、身體條件及醫(yī)保政策等等因素進行考量。

2.2 靶向治療藥物耐藥問題

盡管隨著新的分子靶向藥物的開發(fā)，臨床上可靶向治療的突變靶點已經(jīng)擴大，但仍有一半左右的腫瘤患者沒有有效的靶向治療靶點。并且對于那些開始治療有效的患者，獲得性耐藥仍然是一個不可避免的棘手問題。以非小細胞肺癌為例，雖然EGFR敏感突變患者使用EGFR-TKIs的ORR可達60%～70%，但第一代的EGFR-TKIs治療后疾病進展通常發(fā)生在治療9～13個月之后。對患者耐藥機制研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：T790M突變占40%～50%，EGFR擴增占10%左右，MET擴增占5%～15%，人表皮生長因子受體2擴增占5%～10%，PIK3CA突變占1%～2%，BRAF突變0%～1%，小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)轉(zhuǎn)化占5%～10%和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化占1%～2%，還有20%～30%患者耐藥機制不詳[11]。根據(jù)EGFR-TKIs獲得性耐藥機制的不同可采用不同的治療方式以克服耐藥，包括EGFR-TKIs聯(lián)合治療，如聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物及MET或PI3K/Akt抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑、RAS-通路抑制劑的應用等，但許多臨床試驗還在進行中[12]，我們期待其結(jié)果能夠為患者帶來更多的治療選擇。針對一、二代EGFR-TKIs耐藥引起的T790M繼發(fā)突變，AURA3研究[13]證明了，采用第三代的奧希替尼治療與培美曲塞+鉑類雙藥化療相比較，PFS/ORR均明顯優(yōu)于化療，奧希替尼二線使用中位PFS可達10月左右，ORR接近60%。耐藥后再次活檢對后續(xù)治療方案的選擇具有很重要的意義，但再次組織活檢同時也存在取材難度較大、腫瘤具有異質(zhì)性等問題，因此對于無法取到組織活檢的患者液體活檢(包括血液、胸腔積液、心包積液、腦積液、尿液、唾液等等)是組織活檢的有力補充，也是未來的發(fā)展方向。為了進一步提高臨床療效，需要探索新的聯(lián)合或適應性治療策略，以最大限度地提高抗腫瘤療效，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

2.3 靶向治療與其他治療手段聯(lián)合

雖然抗腫瘤藥物可以殺死腫瘤細胞，但由于周圍血管的營養(yǎng)支持，殘存的腫瘤細胞仍可能繼續(xù)生長。因此需全方位地打擊腫瘤，還包括抑制腫瘤微環(huán)境。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎的化療成為標準的治療模式。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，針對EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，化療聯(lián)合EGFR-TKIs可以延長PFS，提高療效。在FASTACT-2試驗亞組分析結(jié)果顯示[14]：對EGFR敏感突變患者在含鉑雙藥化療間歇期序貫厄洛替尼，患者的PFS和OS可顯著延長。Atsushi Nakamura等在NEJ009研究[15]中在誘導階段采用吉非替尼(QD)+卡鉑+培美曲塞，Q21D，4～6周期后采用吉非替尼(QD)+培美曲塞(Q21d)維持治療直至進展，對照組則采用吉非替尼治療直到進展后換用含鉑雙藥方案化療，相較于對照組，中位PFS及OS顯著延長,中位PFS 20.9個月vs11.2個月(HR=0.492,P<0.001)，OS顯著延長：52.2個月vs38.8個月(HR=0.695,P=0.013)。

此外，研究顯示：抑制EGFR能夠下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，而抑制VEGF能夠下調(diào)EGFR通路的活化信號，因此靶向治療聯(lián)合抗血管生成治療可以起協(xié)同作用，從而提高療效。實驗研究發(fā)現(xiàn)阿法替尼與西妥昔單抗的聯(lián)合應用可以有效地耗盡磷酸化和總EGFR水平，使小鼠體內(nèi)的厄洛替尼耐藥且T790m突變的腫瘤細胞縮小[16]。JO25567[17]、OLCSG1001[18]及BELIEF[19]三個II期臨床研究數(shù)據(jù)及NEJ026[20]III期研究結(jié)果提示：針對EGFR敏感突變患者在EGFR-TKI基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗可明顯延長PFS,遺憾的是JO25567統(tǒng)計的OS未見明顯延長。目前甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼雙靶聯(lián)合治療肺腺癌EGFR突變陽性患者的臨床試驗(Ahead-L303)正在進行中，期待這些研究數(shù)據(jù)可以為耐藥后治療提供新的方向。

3 腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與未來

3.1 免疫檢查點抑制劑

腫瘤免疫治療近年來取得了顯著的進展,使許多腫瘤病人受益于它顯著的療效,已成為惡性腫瘤治療不可或缺的重要手段之一。腫瘤免疫治療目前常用于惡性黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、腎癌等惡性腫瘤的綜合治療。在過去的幾十年中，進行了許多研究以了解腫瘤與免疫系統(tǒng)的關(guān)系，在此過程中發(fā)現(xiàn)了一些免疫檢查點，它們由多種途徑組成，作為免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，對維持中樞/外周耐受性以及減少機體過度的系統(tǒng)性炎性反應至關(guān)重要，然而免疫檢查點信號可以被腫瘤細胞利用來逃避宿主免疫監(jiān)視。目前已經(jīng)研究出一些與腫瘤免疫相關(guān)的免疫檢查點，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、IDO、TIGIT、TIM-3、CD73等[21]。目前美國食品藥品監(jiān)督總局(Food and Drug Administration,FDA)已經(jīng)批準部分免疫檢查點抑制劑用于臨床的腫瘤免疫治療，如CTLA-4抑制劑ipilimumab，PD-1抑制劑nivolumab和pembrolizumab，PD-L1抑制劑atezolizumab、avelumab 和durvalumab等[22]。在肺癌治療領域，F(xiàn)DA目前已批準的PD-1/PD-L1抑制劑的肺癌相關(guān)適應證有：(1)帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)：①基于KEYNOTE-001研究結(jié)果，2015年10月2日，F(xiàn)DA批準帕博麗珠單抗用于其他治療后進展且PD-L1陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)；②基于KEYNOTE-010研究結(jié)果，2016年10月，F(xiàn)DA批準用于鉑類治療期間或之后腫瘤發(fā)生進展且至少有1%的腫瘤細胞表達PD-L1(TPS≥1%)的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療[EGFR突變/間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排的患者使用靶向藥物后進展]；③基于KEYNOTE-024研究結(jié)果，2016年10月24日，F(xiàn)DA批準用于無EGFR突變或ALK重排、PD-L1高表達(TPS≥50%)轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療；④基于KEYNOTE-021研究結(jié)果，2017年5月10日和2019年3月29日，F(xiàn)DA和中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)分別批準帕博麗珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于非鱗轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，無論PD-L1表達與否；⑤2018年10月30日，基于KEYNOTE-407研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準帕博麗珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療，無論PD-L1表達與否。(2)納武利尤單抗(Nivolumab)：基于CheckMate-078結(jié)果，2018年6月15日NMPA批準納武利尤單抗在中國上市，并用于無EGFR突變或ALK融合的晚期非小細胞肺癌(鱗狀/非鱗狀)的二線治療。(3)阿特珠單抗(Atezolizumab)：①基于OAK研究結(jié)果，2018年10月18日，F(xiàn)DA批準Atezolizumab用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療，包括有或無EGFR突變或ALK重排；②基于IMpower-150研究結(jié)果，2018年12月6日，F(xiàn)DA批準阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇用于無轉(zhuǎn)移性非EGFR突變或ALK重排的鱗狀NSCLC的一線治療;③基于IMpower-133研究結(jié)果，2019年3月18日，F(xiàn)DA批準阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC的一線治療。(4)德瓦魯單抗(Dervalumab)：基于PACIFIC研究結(jié)果，2018年2月20日，F(xiàn)DA批準用于局部晚期不可手術(shù)、但病情在現(xiàn)有放化療的治療下沒有出現(xiàn)進展的III期NSCLC的鞏固治療。除此之外，還有很多的免疫檢查點抑制劑正在進行積極的臨床試驗。

3.2 預測免疫治療療效的生物標志物

根據(jù)KEYNOTE、IMPOWER、CHECKMATE等研究提示，免疫檢查點抑制劑在許多腫瘤患者中取得了顯著的療效，但目前認為免疫檢查點抑制劑的療效與一些生物標記物的表達有關(guān)，這些生物標志物可以用來預測免疫檢查點抑制劑的有效性，如MSI、PD-L1、TMB、dMMR等，是目前常用的預測患者可能受益的重要指標。腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細胞的數(shù)量、Epstein-Barr病毒和糞便微生物群是未來腫瘤免疫生物標志物的候選[23]。但目前仍然缺乏能夠預測治療療效、不良反應及患者預后的準確、完美的腫瘤標志物，還需要探索更具有預測特異性的生物標志物以提高甄別免疫治療優(yōu)勢人群的能力，從而改進針對這一人群的藥物臨床試驗的設計，達到延長生存期，保障患者生活質(zhì)量的目的。

3.3 免疫檢查點抑制劑的不良反應

免疫治療的抗腫瘤效果是大家有目共睹的，然而，免疫檢測點抑制劑治療也是一把“雙刃劍”，在提高患者的療效同時，可能會引起一些與免疫相關(guān)的不良反應，并可能發(fā)生致命的免疫相關(guān)不良事件，快速識別和早期干預對于降低免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率和死亡率至關(guān)重要。此外，研究者或臨床醫(yī)務人員需要意識到除了一些常見的不良反應外，還存在一些新的、罕見的和長期的新型免疫相關(guān)不良反應。免疫檢查點抑制劑最常見的不良反應包括胃腸道、皮膚、肝臟、內(nèi)分泌、肺、神經(jīng)、眼、心和血液學方面的毒性反應。這些不良反應如果不能早期識別，將可能會出現(xiàn)更嚴重的后果，甚至危及患者生命。胃腸道不良反應通常以腹瀉或結(jié)腸炎的形式出現(xiàn)；免疫相關(guān)的內(nèi)分泌毒性通常涉及甲狀腺和垂體-性腺-腎上腺軸(PGA軸)，表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進或減退，PGA軸功能的改變，如繼發(fā)性腎上腺功能不全等；免疫相關(guān)性肺炎早期可能出現(xiàn)咳嗽、氣緊等癥狀，及影像學改變(彌散的雙側(cè)間質(zhì)性改變、縱膈淋巴結(jié)腫大、胸腔積液)，這些改變與其他感染性肺炎、疾病的進展表現(xiàn)相似，所以免疫相關(guān)性肺炎的診斷也是目前的一個挑戰(zhàn)[24-27]，需要我們仔細甄別。這些免疫相關(guān)性不良反應或輕或重，嚴重者可危及患者生命。根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究表明，出現(xiàn)3級或以上的不良反應需要暫停免疫治療或永久停用免疫治療[24]。隨著免疫治療用于越來越多的惡性腫瘤，臨床醫(yī)生應該加強治療期間的不良反應管理和臨床監(jiān)測。目前針對免疫相關(guān)不良反應的治療方法主要有激素、免疫球蛋白、血漿置換等幾種方式[28]，尤其是早期識別免疫相關(guān)不良反應，及早使用激素進行處理非常重要，但激素的長期大量使用也出現(xiàn)自身的不良反應，我們需要更加努力地探索更好的治療方法。

此外，越來越多的證據(jù)表明，免疫檢查點抑制劑引起的免疫反應過度激活，導致免疫相關(guān)的不良反應，可能與免疫治療的療效有關(guān)。因此如何正確使用這些藥物以最大限度地發(fā)揮其功效，仍有許多懸而未決的問題。為了提高療效，可通過與放療、化療、靶向治療或包括雙重檢查點封鎖在內(nèi)的其他免疫介質(zhì)聯(lián)合使用來達成目標[29]。

4 未來展望

隨著腫瘤治療藥物的不斷研發(fā)，未來的腫瘤內(nèi)科治療將會取得更大的進步。腫瘤內(nèi)科治療只是腫瘤治療的一部分，未來的腫瘤治療將是精準治療與綜合治療的結(jié)合。實行多學科會診、制定個體化治療方法、進行全程管理將進一步提高癌癥治愈率，實現(xiàn)腫瘤患者長期、高質(zhì)量生存。