楊佳 于君

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率在所有惡性腫瘤中位列第三位。據(jù)美國《臨床腫瘤雜志》報道，2018 年全球預(yù)計有超過180 萬例新發(fā)結(jié)直腸癌，以及881 000 例結(jié)直腸癌死亡病例，約占所有惡性腫瘤的十分之一［1］。結(jié)直腸癌主要好發(fā)于西方人群，發(fā)達國家結(jié)直腸癌發(fā)病率約是發(fā)展中國家的三倍。全球結(jié)直腸癌發(fā)病率最高的地區(qū)包括歐洲部分地區(qū)（荷蘭、挪威、匈牙利等）、澳大利亞、新西蘭、北美以及東亞（日本，韓國、新加坡、中國香港），而最低的地區(qū)主要集中在非洲以及南亞。該研究表明這種地理的巨大差異可歸因于生活方式以及社會經(jīng)濟發(fā)展程度的差 異［2］。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲食、西方化的生活方 式、肥胖等因素對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響［3］。近年來，在我國，隨著經(jīng)濟條件的改善和生活方式的轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢。

若干腸道微生態(tài)研究發(fā)現(xiàn)飲食對腸道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)以及功能有著巨大的影響。有研究表明短期的飲食干預(yù)即可重塑腸道微生態(tài)，而恢復(fù)至原先飲食也可使腸道微生態(tài)恢復(fù)至原先狀態(tài)［4］。更有提示意義的是研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腸道微生態(tài)平衡受到了破壞，其構(gòu)成及比例較正常健康人群存在明顯的差異［5］。關(guān)于結(jié)直腸癌的流行病學調(diào)查和腸道微生態(tài)的基礎(chǔ)研究均提示飲食可以通過腸道微生態(tài)對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起重要的影響作用。在本文中，我們將就飲食及其代謝產(chǎn)物對腸道微生態(tài)的影響、腸道微生態(tài)與結(jié)直腸癌間緊密的相互作用以及結(jié)直腸癌的飲食預(yù)防這三面展開介紹與 討論。

一、飲食對腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物的影響

人體腸道微生態(tài)是一個大型復(fù)雜的微生物群落，其構(gòu)成主要有細菌、病毒、真菌、古細菌、噬菌體以及原蟲，其中以細菌占絕大多數(shù)。腸道微生態(tài)的構(gòu)成和功能主要取決于生活地區(qū)、年齡、性別、種族、飲食習慣等因素［6］。例如，一項對非洲人群展開的飲食干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，由傳統(tǒng)非洲飲食（高纖維低脂飲食）轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫臀鞣斤嬍常ǜ咛歉咧嬍常┖?，被干預(yù)人群的腸道菌群譜發(fā)生了明顯的變化，同時腸道黏膜組織的Ki-67 指數(shù)顯著升高［7-10］?？梢?，飲食在塑造腸道微生態(tài)方面扮演了重要角色，并對維持腸道健康具有重要意義。

正常生理狀態(tài)下，90%的食物在小腸得到吸收，僅有少數(shù)無法消化的食物可與少量蛋白質(zhì)、初級膽汁酸等進入結(jié)腸，正是這些無法消化的食物和初級代謝產(chǎn)物決定了腸道微生態(tài)的構(gòu)成和功能。

膳食纖維是決定腸道微生態(tài)多樣性的關(guān)鍵因素之一。一項有關(guān)素食者、嚴格素食主義者和雜食者的腸道菌群譜研究發(fā)現(xiàn)嚴格素食主義者的腸桿菌科細菌較雜食者和素食者明顯減少［11］。另一項關(guān)于非洲兒童的研究顯示非洲兒童因飲食以素食為主，腸道菌群以密螺旋體屬、丁酸弧菌屬、普氏菌屬和Xylanibacter 屬細菌占主導(dǎo)，其共同特點是能夠分解代謝纖維素、木糖，進而產(chǎn)生大量短鏈脂肪酸［12］。相似地，一項對比非洲土著與非裔美國人的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，非洲土著人的腸道菌群以普氏菌屬占主導(dǎo)，而非裔美國人以擬桿菌屬占主導(dǎo)。與非裔美國人相比，非洲土著人群腸道中產(chǎn)丁酸鹽菌明顯增多，產(chǎn)甲烷和硫化氫相關(guān)基因表達顯著增多，次級膽酸相關(guān)基因表達明顯降低，且這些改變與非洲土著人群較低的結(jié)直腸癌發(fā)病率密切相關(guān)［13］。這些證據(jù)均提示大量的膳食纖維攝入可以顯著提高普氏菌屬細菌豐度，明顯增強丁酸鹽產(chǎn)出及糖酵解能力，減少次級膽汁酸合成，減慢腸道上皮細胞增殖，從而維持腸道健康［10，13］。

與膳食纖維主要在結(jié)腸內(nèi)酵解不同的是，飲食中的蛋白質(zhì)大部分在小腸水解消化吸收，只有一小部分蛋白進入結(jié)腸酵解［14］。但當進行極端高蛋白飲食干預(yù)（如采用Atkins 或Banting 飲食進行體重管理）時，大量蛋白質(zhì)因無法在小腸完全吸收代謝，仍有一定數(shù)量直接進入結(jié)腸。有研究報道，一項對38 名超重患者進行3 周高蛋白飲食的干預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食并不能改變腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，但能提高細菌代謝降解蛋白質(zhì)效率，這一功能改變與厚壁菌屬、擬桿菌屬細菌密切相關(guān)，同時直腸黏膜活檢顯示細胞增殖相關(guān)基因表達明顯上調(diào)［15］。蛋白質(zhì)降解會產(chǎn)生大量的含氮和含硫代謝產(chǎn)物，例如氨、亞硝酸鹽、有機胺類、硫化氫和硝酸鹽等，這些均對腸道黏膜具有潛在的毒性［16］。

飲食中的脂肪主要通過刺激膽汁酸分泌從而對腸道菌群產(chǎn)生影響。膽汁酸代謝需要在腸道菌群的幫助下將初級膽汁酸分解為次級膽汁酸。Taira等［17］人報道將小鼠從低脂飲食過渡到高脂飲食后其腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，厚壁菌門菌顯著增多。Higashimura 等［18］人也有類似的報道，他們發(fā)現(xiàn)高脂飲食可以導(dǎo)致梭菌屬XIVa 亞群明顯增加，乳桿菌屬細菌顯著減少。近期，Wan 等［19］人對 217 名健康志愿者進行低脂、中脂、高脂飲食干預(yù)6 個月后發(fā)現(xiàn)，低脂飲食組健康志愿者的腸道菌群多樣性最高；高脂飲食組腸道菌群多樣性最低，Alistipes，Bacteroides 菌屬細菌顯著增多，糞桿菌屬細菌顯著減少。與低脂和中脂飲食組相比，高脂飲食組短鏈脂肪酸水平顯著下降，同時伴有腸腔中的 花生四烯酸、脂多糖增多，相關(guān)代謝途徑富集，血漿致炎因子升高。該研究揭示了高脂飲食對健康人群腸道菌群、糞便代謝產(chǎn)物和全身炎癥反應(yīng)均有較大的影響，提示長期高脂飲食可能不利于健康［19］。

二、腸道微生態(tài)與結(jié)直腸癌的相互作用

近年來，有關(guān)腸道微生態(tài)和結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展間的相互作用一直是研究熱點。早在1997 年，Dove 等［20］人發(fā)現(xiàn)無菌Apcmin/＋小鼠中段小腸腫瘤數(shù)量較普通環(huán)境下Apcmin/＋小鼠明顯減少，該發(fā)現(xiàn)較早確立了腸道微生態(tài)與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展間的關(guān)聯(lián)性。2012 年，Kostic 等［21］人首次通過原位免疫熒光雜交的技術(shù)發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌在結(jié)直腸癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中富集。通過Apcmin/＋老鼠模型，他們還發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌通過招募腫瘤浸潤髓系細胞改變腫瘤微環(huán)境進而促進腫瘤生長浸潤。同時，Rubinstein 等人發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌可以粘附、入侵腸上皮細胞，通過釋放FadA 黏附素與鈣粘蛋白E 結(jié)合，激活β-catenin 通路，促進炎癥及腫瘤反應(yīng)［22］。腸道菌群紊亂可導(dǎo)致黏膜炎癥，腸道屏障功能受損，致病菌粘附、入侵、釋放毒素，引起細胞基因?qū)用娓淖兊龋瑥亩龠M結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展［21-22］。

近些年來，除具核梭桿菌外，其他某些特定菌，如產(chǎn)colibactin 毒素的大腸桿菌，脆弱擬桿菌、普羅維登斯菌、微小微單孢菌以及厭氧消化鏈球菌等，也被證實具有促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的能力［23-30］。Tsoi 等人報道發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，厭氧消化鏈球菌在結(jié)直腸癌患者糞便和腸黏膜組織中均顯著富集，且動物實驗證明在氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌小鼠模型中，厭氧消化鏈球菌灌胃小鼠的腫瘤數(shù)量和體積均較對照組顯著增多增大，后續(xù)機制學實驗結(jié)果提示厭氧消化鏈球菌可與TLR2 和TLR4 相互作用，增加氧化應(yīng)激水平，從而增加膽固醇合成，促進結(jié)腸癌細胞增殖［31］。產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌是另一種被證明可促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的致病菌，研究發(fā)現(xiàn)它主要通過產(chǎn)生脆弱毒素激活Wnt/β-catenin 信號通路和NF-κB 引起細胞過度增殖并誘發(fā)炎癥，進而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展［32-34］。

腸道細菌不僅可以直接粘附作用于腸道上皮細胞，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也可對結(jié)直腸癌產(chǎn)生重要影響。短鏈脂肪酸是腸道細菌發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物，包括丁酸鹽、丙酸鹽、醋酸鹽等，其中有關(guān)丁酸鹽的研究最為廣泛。有研究表明丁酸鹽可以為腸道上皮細胞供能，對維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)和腸上皮完整性具有重要的意義。此外，丁酸鹽還能抑制細胞增殖，促進細胞分化、凋亡，減少腫瘤細胞浸潤［35］。此外，次級膽汁酸也是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一，對腸道上皮細胞也有重要的影響。有研究報道給予Apcmin/＋小鼠去氧膽酸灌胃后出現(xiàn)腸道上皮屏障功能受損，產(chǎn)生低級別炎癥以及腫瘤進展等一系列現(xiàn)象，機理方面研究發(fā)現(xiàn)去氧膽酸可以在腫瘤微環(huán)境中招募M2 型巨噬細胞，激活Wnt/β-catenin 信號通路，從而促進腫瘤發(fā)展［36］。

三、結(jié)直腸癌的飲食預(yù)防

腸道微生態(tài)紊亂與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，提示可能通過改變環(huán)境因素如飲食干預(yù)等方法調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)組成與數(shù)量，從而降低結(jié)直腸癌患病風險。流行病學調(diào)查顯示富含紅肉（牛肉、豬肉及羊肉）或加工肉制品（香腸、熱狗、午餐肉等）的飲食顯著增加結(jié)直腸癌發(fā)病風險［37］。2015 年， 世界衛(wèi)生組織將紅肉以及加工肉制品確定為致癌物。雖然有不少研究發(fā)現(xiàn)高纖維素飲食（蔬菜、水果等）對預(yù)防結(jié)直腸癌有一定作用［38］，但目前有關(guān)高纖維素飲食是否可以降低結(jié)直腸癌患病風險的研究結(jié)論尚不一致［39-41］，還需要更多的深入調(diào)查探究。綜合目前已有的各方研究結(jié)果及腫瘤協(xié)會指南，適當?shù)纳罘绞礁淖?，如增加體育鍛煉、多進食水果、蔬菜、魚、牛奶等，同時盡量減少紅肉以及加工肉制品的攝入，會有助于結(jié)直腸癌的預(yù)防［39］。

綜上所述，目前流行病學調(diào)查、動物實驗，人群干預(yù)試驗等一系列研究表明飲食在維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)中起到了非常關(guān)鍵的作用，且對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響。但飲食如何通過腸道菌群影響結(jié)直腸癌的易感性和嚴重程度？這一問題目前尚無明確統(tǒng)一的答案，仍存在大量問題與未知，未來需要更多的研究關(guān)注飲食對菌群代謝的影響，菌群與宿主免疫、遺傳學、表觀遺傳學等之間的相互作用關(guān)系。只有明確了具體的分子病理機制，才能更好地采用精準的飲食干預(yù)、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)等方法，降低結(jié)直腸癌的患病風險，改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。