付明燕，于文征*

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 濱州 256600）

現(xiàn)如今，血液系統(tǒng)惡性腫瘤仍然是危害人類(lèi)健康的疾病之一，然而對(duì)于其早期診斷和發(fā)現(xiàn)在全世界范圍內(nèi)依舊面臨著諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)上，通過(guò)骨髓穿刺和活檢術(shù)觀察細(xì)胞形態(tài)及異常細(xì)胞數(shù)目仍然是診斷、監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的普遍方式，但是該方法一個(gè)很大的弊端就是創(chuàng)傷性較大，且相比抽取外周血來(lái)說(shuō)操作也更復(fù)雜，給患者帶來(lái)痛苦，給臨床醫(yī)生增加諸多不便。因此探索通過(guò)檢測(cè)外周血中某項(xiàng)指標(biāo)，以期達(dá)到血液疾病早期診斷、疾病追蹤及預(yù)后評(píng)估的目的，已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

胸苷激酶1簡(jiǎn)稱(chēng)TK1，是與DNA復(fù)制密切相關(guān)的激酶[1]。它可以催化脫氧胸苷磷酸化生成脫氧胸苷一磷酸（TMP），進(jìn)而形成脫氧胸苷三磷酸（TTP）參與DNA合成，其活性在細(xì)胞周期G1后期及S期開(kāi)始快速增長(zhǎng)，在S后期達(dá)到高峰，基于它的生物學(xué)功能特性，TK1被稱(chēng)為是DNA合成的關(guān)鍵酶[6,3]。相對(duì)于目前研究較成熟的Ki67、DNA倍體分析（DI）及S期細(xì)胞百分比（SPF）等腫瘤檢測(cè)指標(biāo)來(lái)說(shuō)，血清胸苷激酶1（STK1）對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的檢測(cè)具有更高的靈敏度和特異度，且能夠更早的預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生[20,21,28]。以往人們對(duì)于TK1的研究多集中于其對(duì)實(shí)體腫瘤的檢測(cè)價(jià)值上，現(xiàn)在隨著研究者的逐步深入，TK1在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域的作用也得到不斷發(fā)掘。本文將重點(diǎn)對(duì)TK1在血液惡性腫瘤早期診斷、疾病追蹤及預(yù)后評(píng)估等方面做一綜述。

1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷

從TK1的生物學(xué)功能角度出發(fā)，不難得出結(jié)論，在腫瘤患者血清中TK1水平會(huì)有顯著升高，目前大量的研究結(jié)論也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究者們檢測(cè)了惡性腫瘤（惡性淋巴瘤、肺癌、消化道腫瘤）患者血清TK1的水平與健康體檢者之間的差異性，腫瘤患者STK1水平均較健康者有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[30,31,25]。此外，TK1水平在實(shí)體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤中也有較大差異性。例如，Jagarlamudi等人在以患有急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和犬乳房腫瘤（CMT）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了，ALL組STK1總體水平較CMT組高出大約50倍[14]。在人群中，惡性淋巴瘤患者的TKI陽(yáng)性表達(dá)率較其他實(shí)體腫瘤（大腸癌、肺癌、乳腺癌）患者有顯著差異性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[7]。該標(biāo)記物也被廣泛應(yīng)用到健康體檢常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目中，在多家有近萬(wàn)人參與的健康查體中，具有較高水平STK1的人群中惡性腫瘤發(fā)病或進(jìn)展率均達(dá)到80%及以上[26,27]。綜上，TK1不僅對(duì)實(shí)體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤的鑒別具有重要參考意義，還可以作為監(jiān)測(cè)健康人群中的腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。除惡性腫瘤外，在免疫相關(guān)性溶血性貧血（IMHA）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等良性血液病中，TK1水平也有不同程度升高。因此，基于其在健康人群和腫瘤患者之間的顯著差異性及較高的陽(yáng)性表達(dá)率，TK1可以作為篩查具有潛在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)指標(biāo)，從而為提高疾病早期診斷率發(fā)揮重要作用[5]。

2 監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)惡性腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)性

王婷敬，徐文鑫等人分析了初診白血病患者的血清TK1濃度，經(jīng)過(guò)化療之后，達(dá)CR（完全緩解）和PR（部分緩解）組與未緩解者（NR）組相比，有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)治療后達(dá)CR的患者血清TK1水平持續(xù)性低表達(dá)，且當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)，其水平會(huì)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，急性髓系白血?。ˋML）患者經(jīng)三療程化療后，可STK1降低至正常水平[2][4]。此外，在以MDS患者為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)患者STK1水平可以在一定程度上預(yù)示其向AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的大小[8]，從而為預(yù)防疾病惡化提前做積極的治療準(zhǔn)備。對(duì)良性血液系統(tǒng)疾病來(lái)說(shuō)，TK1對(duì)病情監(jiān)測(cè)也同樣具有重要意義，M.Grobman等人發(fā)現(xiàn)在免疫相關(guān)性溶血性貧血（IMHA）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，相對(duì)于病情控制良好一組來(lái)說(shuō)，在病情較差一組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物sTK1活性有明顯升高（P=0.047）[15]。因此，在治療過(guò)程中，通過(guò)檢測(cè)不同治療時(shí)期患者STK1水平的高低，可以間接反映患者對(duì)治療的敏感性，從而為進(jìn)一步調(diào)整藥物劑量、化療方案起到指導(dǎo)作用。

3 對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估

Vít Procházka等人在研究了170名濾泡型淋巴瘤患者血清中TKI水平在疾病治療不同時(shí)期的變化后得出，高水平TK1可以作為疾病預(yù)后、OS和PFS及FLIPI評(píng)分的獨(dú)立影響因素，同時(shí)可以預(yù)測(cè)疾病早期復(fù)發(fā)的可能性[11]。因此，檢測(cè)TK1水平可能有助于改進(jìn)現(xiàn)代免疫治療時(shí)代的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。楊舒等人發(fā)現(xiàn)，高水平TK1與TFS（無(wú)治療生存率）有關(guān)[12]。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者伴有高水平STK1時(shí)，其進(jìn)展為大B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)升高，同時(shí)會(huì)有較低的總體生存率（TK1水平每增加10U/L，風(fēng)險(xiǎn)比增加1.18，P=0.02）[23]。MOSHE E.GATT等人[18]通過(guò)研究侵襲性淋巴瘤患者得出，TK1水平高于一定截?cái)嘀禃r(shí)，預(yù)示著惰性向侵襲性的轉(zhuǎn)化。而且，STK1水平在侵襲性淋巴瘤患者中明顯高于惰性淋巴瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，在疾病的不同分期中，患者的TK1水平也不同，研究者發(fā)現(xiàn)：CLL分期為Rai 0、Rai 1分別與分期為Rai 2,3,4相比較，STK1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。經(jīng)化療后，仍具有較高水平的STK1的NHL患者具有較低的5年生存率[29]。由此可以看出，STK1水平對(duì)疾病預(yù)后分級(jí)及患者生存率有著不同程度的影響，根據(jù)患者STK1的水平高低，在臨床上可以預(yù)見(jiàn)其疾病轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，采取預(yù)防性的治療措施，指導(dǎo)臨床用藥。

4 展 望

隨著科技的進(jìn)步，TK1檢測(cè)技術(shù)也得到迅速發(fā)展，有關(guān)其與腫瘤的早期診斷、治療的關(guān)聯(lián)性也得到不斷發(fā)掘。一方面，具有較高的靈敏度和特異度的全自動(dòng)化Liaison TK測(cè)定技術(shù)[22]以及可以同時(shí)檢測(cè)腫瘤患者血清中活性及非活性狀態(tài)TK1蛋白的技術(shù)-TK 210 ELISA[24]的不斷推廣應(yīng)用，都大大增加了腫瘤患者的檢出率。另一方面，前不久，Evita G Weagel等人[10]通過(guò)熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)了TK1是位于白血病細(xì)胞系膜表面的特異性抗原，以期將來(lái)成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

5 結(jié) 論

胸苷激酶1，是與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，在腫瘤細(xì)胞中由于細(xì)胞增值加速會(huì)導(dǎo)致TK1濃度顯著升高，其活性也會(huì)超過(guò)總量的90%以上[9]。近年來(lái)其在世界范圍內(nèi)逐漸得到認(rèn)可，世界腫瘤學(xué)會(huì)第35屆年會(huì)主題是“胸苷激酶1（TK1）的檢測(cè)和臨床應(yīng)用”，大會(huì)主席Topolcan認(rèn)為這一標(biāo)志可作為血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的監(jiān)測(cè)、長(zhǎng)期隨訪，以及輔助和姑息化療是否有效指標(biāo)，并建議在臨床上作為常規(guī)應(yīng)用。綜上，隨著人們對(duì)血清胸苷激酶1的臨床價(jià)值認(rèn)識(shí)不斷深入，在我國(guó)多家體檢機(jī)構(gòu)已將其作為常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目[29]，早在2008年，TK1檢測(cè)就被列入歐洲臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。臨床上TK1檢測(cè)的不斷推廣，相信關(guān)于它在腫瘤領(lǐng)域中的研究?jī)r(jià)值會(huì)得到更深入的挖掘。