朱燕，朱東亞

腦出血占所有卒中的10%～15%，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)。多達(dá)40%的腦出血患者在1個(gè)月內(nèi)死亡，僅20%的幸存者可在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至日常生活獨(dú)立，腦出血已經(jīng)成為一個(gè)全球性普遍的健康問題[1-2]。目前對(duì)腦出血后繼發(fā)性腦損傷的研究很多，不論從動(dòng)物模型到臨床患者還是從損傷機(jī)制到臨床防治對(duì)策，都是為了尋找更為安全有效的治療方法。本文主要討論了腦出血后繼發(fā)性腦損傷潛在的損傷機(jī)制，并介紹了針對(duì)腦出血后繼發(fā)性腦損傷的新興治療策略。

1 繼發(fā)性腦損傷機(jī)制

1.1 凝血酶誘導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷 凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在腦出血后由血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的質(zhì)膜釋放，能夠誘發(fā)血腦屏障泄漏、腦水腫和神經(jīng)元死亡等多種腦損傷[3-4]。研究表明，凝血酶引起的繼發(fā)性腦損傷主要依賴蛋白酶激活受體（protease activated receptor，PAR）信號(hào)通路，PAR胞外域分裂后形成一個(gè)新的氨基末端，可作為受體激活的拴系配體，導(dǎo)致各種信號(hào)通路激活[5]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠的紋狀體注射凝血酶能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，減少海馬神經(jīng)發(fā)生，造成空間學(xué)習(xí)記憶能力缺陷[6]。

1.2 紅細(xì)胞裂解 腦出血后腦內(nèi)紅細(xì)胞會(huì)大量溢出，刺激多種興奮毒性和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生及炎癥反應(yīng)通路的開放[7]。溢出的紅細(xì)胞在腦出血后約24 h開始破裂并可持續(xù)數(shù)日，這是由于補(bǔ)體系統(tǒng)激活后細(xì)胞內(nèi)能量?jī)?chǔ)備耗竭和（或）形成膜攻擊復(fù)合物引起的[8]。動(dòng)物研究表明腦內(nèi)注射濃縮的紅細(xì)胞會(huì)誘發(fā)遲發(fā)性腦水腫，而在注射裂解的紅細(xì)胞24 h后就有顯著腦水腫產(chǎn)生，提示紅細(xì)胞與遲發(fā)性水腫密切相關(guān)[9]。并且，紅細(xì)胞釋放出的血紅蛋白會(huì)被降解成血紅素和鐵，進(jìn)一步對(duì)周圍正常細(xì)胞造成損傷[10-11]。

1.3 毒性反應(yīng) 血管破裂后滲出的血漿成分（如血源性凝血因子、補(bǔ)體成分、免疫球蛋白和其他生物活性分子）和血紅蛋白的降解產(chǎn)物血紅素都是具有強(qiáng)大細(xì)胞毒性的化學(xué)物質(zhì)，能引起出血后的腦組織損傷[12-13]。除此之外，有文獻(xiàn)報(bào)道腦出血后細(xì)胞外氨基酸（如谷氨酸）的表達(dá)水平增加，會(huì)產(chǎn)生谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性反應(yīng)[14]。例如，PAR-1可以通過激活原癌基因絡(luò)氨酸激酶來磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate，NMDA），增強(qiáng)NMDA與受體相互作用從而誘導(dǎo)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性反應(yīng)，引起神經(jīng)元死亡[15]。

1.4 氧化損傷 氧化損傷不僅涉及腦出血的病理過程，還包括腦出血后的病理損傷階段[16]。腦出血后會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，其途徑主要包括血細(xì)胞分解產(chǎn)物（如鐵離子、血紅素、凝血酶）和炎性細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）誘導(dǎo)的通路[17-18]。氧自由基產(chǎn)生后會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化、Ca2+/Fe2+超載、蛋白氧化和DNA損傷現(xiàn)象，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力、神經(jīng)元凋亡/壞死、炎癥和細(xì)胞自噬，造成出血組織的損傷[19]。

1.5 炎癥反應(yīng) 越來越多研究表明，炎癥反應(yīng)是腦出血誘發(fā)繼發(fā)性損傷的重要途徑。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后炎癥信號(hào)通路主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞活化、白細(xì)胞浸潤(rùn)、Toll樣受體（Tolllike receptor，TLR）活化和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式調(diào)控[20]。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞是引起繼發(fā)性腦損傷的主要細(xì)胞類型，這主要?dú)w因于細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、Fe2+和其他免疫活性分子的釋放[21]。此外，核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）的目標(biāo)因子TNF-α、IL-1β和MMP-9均與腦出血后腦損傷密切相關(guān)[22]。

2 繼發(fā)性腦損傷的可能治療策略

2.1 藥物治療

2.1.1 凝血酶抑制劑 對(duì)于凝血酶誘發(fā)的腦水腫及對(duì)神經(jīng)發(fā)生的損傷，凝血酶抑制劑在動(dòng)物模型的研究中已充分展示出治療效果。研究發(fā)現(xiàn)在自體血誘導(dǎo)的大鼠腦出血模型中，直接凝血酶抑制劑水蛭素能通過下調(diào)水通道蛋白-4和水通道蛋白-9來減輕腦水腫[23]。此外，凝血酶抑制劑阿加曲班甚至在膠原酶誘發(fā)小鼠腦出血后6 h全身給藥也能減輕腦水腫[24]。甲磺酸萘莫司他是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，被發(fā)現(xiàn)在自體血、凝血酶和膠原酶誘導(dǎo)的大鼠腦出血模型中進(jìn)行全身給藥，均能減少腦水腫和DNA氧化損傷[25]。目前，凝血酶抑制劑在臨床中對(duì)腦水腫的治療作用有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 鐵離子螯合劑 鐵離子螯合劑去鐵胺是目前已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段的腦出血治療方法。研究表明，去鐵胺能夠迅速穿透血腦屏障，減輕紅細(xì)胞溶血帶來的鐵累積和氧化應(yīng)激[26-27]。在嚙齒類動(dòng)物自體血和膠原酶誘導(dǎo)的腦出血模型中，去鐵胺均被證實(shí)能夠減輕水腫和DNA損傷，并降低神經(jīng)功能缺損，改善功能恢復(fù)[28-29]。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)腦出血的患者使用甲磺酸去鐵胺治療后，腦水腫體積顯著減小，并且血腫吸收的速度也顯著減慢[30]。此外，另一種鐵離子螯合劑VK-28在膠原酶誘導(dǎo)的小鼠腦出血模型中展示出相比去鐵胺更好的治療效果，VK-28可使小膠質(zhì)細(xì)胞極化呈M2樣亞型，減少腦含水量，減輕腦白質(zhì)損傷，降低腦出血后死亡率[31]。

2.1.3 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，動(dòng)物腦出血模型研究提示其參與多種潛在的腦保護(hù)機(jī)制過程。動(dòng)物研究表明，米諾環(huán)素可以通過減少TNF-α和MMP-12的表達(dá)以及抑制環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）和小膠質(zhì)細(xì)胞活化發(fā)揮抗炎作用[32]；也可通過直接清除氧自由基來緩解氧化應(yīng)激損傷[33]。此外，米諾環(huán)素能夠減少大鼠腦出血引起的鐵超載，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma-2，bcl-2）蛋白的表達(dá)并限制鈣離子向線粒體膜內(nèi)的流入，從而抑制細(xì)胞自噬，改善神經(jīng)功能缺陷[34-35]。然而，在給大鼠注射膠原后3 h給予米諾環(huán)素并不能改善神經(jīng)缺失和功能恢復(fù)，顯示出一個(gè)較小的治療時(shí)間窗，可能影響它在腦出血治療方面的臨床應(yīng)用[36]。

2.1.4 他汀類藥物 他汀類藥物可通過抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶阻止膽固醇的合成。有新的證據(jù)表明，在腦出血治療前服用或治療期間繼續(xù)服用他汀類藥物可能降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)[37]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血后24 h開始灌胃給予辛伐他汀或阿托伐他汀連續(xù)7 d，能減少腦水腫，保持血腦屏障的完整性，并增加神經(jīng)突觸發(fā)生，增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，可能有助于神經(jīng)功能的長(zhǎng)期（28 d）恢復(fù)[38]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，腦出血患者給予瑞舒伐他汀治療后死亡率為5.6%，而對(duì)照組患者死亡率為15.8%[39]。同時(shí)，腦出血患者住院治療期間使用他汀類藥物治療后3個(gè)月或1年，均可顯著降低死亡率，改善患者功能恢復(fù)[40]。

2.2 低溫治療 低溫療法是一種已經(jīng)比較明確的神經(jīng)保護(hù)方法，在腦缺血模型中具有強(qiáng)大的抑制神經(jīng)元缺失和改善神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。同樣，在腦出血后繼發(fā)性腦損傷治療中也發(fā)揮著重要作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，將膠原注射到大鼠紋狀體后，大鼠在5 ℃室溫放置24 h相比在25 ℃放置表現(xiàn)出更小的腦水腫以及更低的血腦屏障滲透性[41]。在注入自體血誘發(fā)大鼠腦出血后6 h開始持續(xù)2 d的低溫治療，能夠減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和DNA氧化損傷，并改善神經(jīng)功能損傷[42]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，自體血誘導(dǎo)大鼠腦出血后12 h采取亞低溫（33～35 ℃）治療48 h，可顯著抑制腦出血誘導(dǎo)的神經(jīng)元自噬和細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)的作用[43]。臨床數(shù)據(jù)也顯示，腦出血患者經(jīng)過亞低溫治療8～10 d可減少出血周圍水腫，降低死亡率[44]。

腦出血后繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制復(fù)雜多樣，相互影響，主要涉及細(xì)胞毒性、興奮毒性、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)通路。由于繼發(fā)性腦損傷發(fā)生在腦出血一段時(shí)間后，這為后期的干預(yù)與治療提供了機(jī)會(huì)。雖然許多治療方法的臨床前研究取得了比較理想的治療效果，但是目前還未找到有效的適用于臨床的治療手段。因此，進(jìn)一步深入對(duì)腦出血損傷機(jī)制的研究，對(duì)尋找安全有效的治療腦出血的方法意義重大。

【點(diǎn)睛】本文綜述了腦出血后繼發(fā)性損傷的潛在機(jī)制和治療策略，為腦出血治療的進(jìn)一步研究提供參考。