杜靜，徐群

作者單位

1200127 上海上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2上海仁濟(jì)醫(yī)院中澳神經(jīng)認(rèn)知中心

3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院健康保健中心

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是導(dǎo)致VCI的最常見原因，VCI起病隱匿，漸進(jìn)發(fā)展，早期表現(xiàn)為執(zhí)行和信息處理速度減慢，晚期可累及記憶、語言、視空間等多個認(rèn)知領(lǐng)域，最終可能發(fā)展為癡呆[1-2]。CSVD導(dǎo)致的皮質(zhì)下型VCI是最多見的VCI亞型，占VCI患病率的50%～70%，其病理機制目前仍不清楚，且缺乏特異性的治療方法，因此早期識別、診斷和干預(yù)尤為重要[3]。VCI的診斷需依賴于多領(lǐng)域的神經(jīng)心理學(xué)評估以及影像檢查，2013年國際CSVD影像共識把新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮作為CSVD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)標(biāo)志物[4]。這些標(biāo)志物反映了CSVD的局部腦實質(zhì)損傷，雖然性質(zhì)各異，但它們之間存在相互聯(lián)系，均反映了CSVD內(nèi)在的微血管病變，因此將CSVD看成一個動態(tài)的全腦疾病將更有意義[5]。

眾多研究表明，傳統(tǒng)的CSVD結(jié)構(gòu)影像學(xué)標(biāo)志物與患者的認(rèn)知功能減退存在一定相關(guān)性，但這種相關(guān)性較弱，不同的研究結(jié)果也并不一致，且各種標(biāo)志物與CSVD認(rèn)知功能損害之間缺乏特異性，既不能完全解釋CSVD所導(dǎo)致的各種臨床表現(xiàn)，也不能預(yù)測病程發(fā)展[6-10]。因此，尋找與認(rèn)知功能直接相關(guān)，敏感有效并能全面反映病程的影像學(xué)標(biāo)志物是CSVD認(rèn)知研究亟待解決的問題之一。腦網(wǎng)絡(luò)是大腦結(jié)構(gòu)和功能的映射，有研究者認(rèn)為，大腦的高級認(rèn)知功能與腦網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)[11-12]。傳統(tǒng)的MRI標(biāo)志物注重局部腦區(qū)損傷，腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建更注重對不同結(jié)構(gòu)損傷帶來的改變進(jìn)行全腦信息整合，對于理解CSVD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機制有重要意義。在此基礎(chǔ)上，通過構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)來研究認(rèn)知功能障礙的各種方法應(yīng)運而生。

1 腦網(wǎng)絡(luò)分析的理論基礎(chǔ)

大腦系統(tǒng)是一個強大的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，可以從微尺度（microscale）、中間尺度（mesoscale）和大尺度（large-scale）層面進(jìn)行研究，3者分別對應(yīng)神經(jīng)元、神經(jīng)元集群及大腦腦區(qū)水平。由于技術(shù)限制，目前多采用多模態(tài)MRI對大尺度網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究[13]。腦的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)具有“經(jīng)濟(jì)的”小世界特性，所謂的小世界屬性是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一種中間狀態(tài)，是功能整合和功能分化的平衡，即整體協(xié)作和局部專注有機統(tǒng)一的工作模式[14-15]。構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)分為以下3步：第一，以特定腦區(qū)定義腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點；第二，以腦區(qū)間的結(jié)構(gòu)或功能連接定義節(jié)點之間的邊；第三，構(gòu)建二值化或加權(quán)化的結(jié)構(gòu)或功能連接矩陣，最終得到不同閾值下的大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)參數(shù)[16]。結(jié)構(gòu)連接主要是通過確定性或概率性纖維跟蹤技術(shù)確定的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的白質(zhì)纖維連接情況，功能連接則是通過皮爾森相關(guān)、偏相關(guān)、同步似然性等方法得到網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的神經(jīng)活動信號之間的統(tǒng)計關(guān)系。圖論是用于分析和量化這種大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)工具，其將復(fù)雜的大腦系統(tǒng)抽象成簡單的幾何圖形表征，在此基礎(chǔ)上計算相應(yīng)的拓?fù)鋵傩訹17-19]。對腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涿枋鲋饕ň垲愊禂?shù)（clustering coefficient，Cp）、最短路徑長度（shortest path length，Lp）、整體效率（global efficiency，Eglob）、局部效率（local efficiency，Eloc）、網(wǎng)絡(luò)強度和節(jié)點效率（nodal efficiency）等。

1.1 結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò) M R I 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前唯一可以無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維并反映其解剖連通性的方法。先前的DTI研究發(fā)現(xiàn)，CSVD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因可能是重要的腦白質(zhì)纖維束受到廣泛損傷，完整性被破壞[20]。相比于正常對照人群，CSVD患者DTI參數(shù)的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）下降、平均彌散度（mean diffusivity，MD）升高，不同部位的腦白質(zhì)損傷會導(dǎo)致不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能損害[21]。

基于DTI的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)分析研究目前還較少。有研究表明全腦網(wǎng)絡(luò)效率和血管危險因素之間存在顯著的相關(guān)性，CSVD白質(zhì)纖維束的損傷會導(dǎo)致連接皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的破壞，并能引起CSVD的認(rèn)知改變，而網(wǎng)絡(luò)屬性的破壞可能是其結(jié)構(gòu)損傷和認(rèn)知損害相關(guān)的原因[22]。Andrew J.Lawrence等[23]通過確定性纖維追蹤構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，CSVD患者全腦信息整合和局部信息處理均受到廣泛損傷，表現(xiàn)為全腦和局部網(wǎng)絡(luò)效率和強度顯著降低，且網(wǎng)絡(luò)破壞的程度與CSVD的嚴(yán)重程度有很好的一致性。有研究顯示結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)在CSVD傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)損傷和認(rèn)知損害之間起一定的中介作用，也就是說，雖然不同CSVD的結(jié)構(gòu)損傷各異，但很可能都是通過破壞整體網(wǎng)絡(luò)而最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。這一研究提示，網(wǎng)絡(luò)分析能夠?qū)Σ煌再|(zhì)的病變進(jìn)行全面整合和量化，網(wǎng)絡(luò)破壞的程度可能成為未來發(fā)生癡呆風(fēng)險的預(yù)測因子。Anil M.Tuladhar[24]構(gòu)建了436例CSVD患者的DTI結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，隨訪5年后有32例新發(fā)癡呆，而這些患者在基線時就已經(jīng)表現(xiàn)出了網(wǎng)絡(luò)屬性的異常（包括結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)強度、網(wǎng)絡(luò)整體效率以及局部效率的降低）。該縱向前瞻性隊列研究提示，較低的全腦網(wǎng)絡(luò)效率與血管性癡呆發(fā)生風(fēng)險的增加獨立相關(guān)，而在該隊列人群中，傳統(tǒng)的MRI標(biāo)志物雖然也與CSVD認(rèn)知損害相關(guān)，但卻不能預(yù)測癡呆的發(fā)生。這項研究強調(diào)了腦網(wǎng)絡(luò)的破壞對于CSVD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性有望成為CSVD病程發(fā)展的預(yù)測標(biāo)志物[24]。

1.2 功能性腦網(wǎng)絡(luò) 靜息態(tài)功能磁共振（resting- state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是構(gòu)建功能性腦網(wǎng)絡(luò)的主要影像技術(shù)之一，它通過血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）信號來間接測量神經(jīng)元活動，并根據(jù)腦區(qū)之間的自發(fā)低頻波動的強度和同步性來反映各個腦區(qū)的內(nèi)在連接和信息交流[25-26]。功能網(wǎng)絡(luò)的各個腦區(qū)之間可能并沒有明確的結(jié)構(gòu)連接，但卻在完成各種認(rèn)知任務(wù)時內(nèi)在配合。功能連接異常在CSVD中可能與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[27]。這些功能網(wǎng)絡(luò)主要包括：背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN）、額頂控制網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal control network，F(xiàn)PCN）以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）等[26]。CSVD患者認(rèn)知功能改變可能與這些功能網(wǎng)絡(luò)受損有關(guān)[28-29]。

研究發(fā)現(xiàn)，CSVD的DMN功能連接出現(xiàn)異常，任務(wù)狀態(tài)下去激活程度降低[29-30]。主要表現(xiàn)為DMN的功能連接強度廣泛降低，前DMN（內(nèi)側(cè)前額葉皮層）自發(fā)性低頻振蕩的振幅減小，后DMN（后扣帶回和海馬）中振幅增加，這種現(xiàn)象或與后DMN的補償機制有關(guān)[30]。FPCN的功能連接受損也有報道，正常老年人在完成目標(biāo)任務(wù)時，背外側(cè)前額葉與FPCN的其他區(qū)域功能連接增強，而在CSVD患者中并未觀察到這種增強，說明FPCN的網(wǎng)絡(luò)受損會帶來相應(yīng)的認(rèn)知損害[31]。Marco Duering[32]在研究CSVD患者信息處理速度下降時，用探索性的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析來確定與信息處理速度相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)主要涉及左半球大腦的白質(zhì)區(qū)域，這項發(fā)現(xiàn)支持了左半球在處理速度任務(wù)中的突出作用。此外該網(wǎng)絡(luò)強調(diào)了額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)元環(huán)路的重要性，特別是背外側(cè)前額葉和扣帶回在CSVD認(rèn)知功能障礙中的重要性。Yongqiang Yu等[33]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下型VCI患者的功能腦網(wǎng)絡(luò)在一定閾值范圍內(nèi)仍顯示出小世界屬性，但網(wǎng)絡(luò)整體效率和局部效率降低，說明全腦及局部信息傳遞的效率降低；最短路徑長度增加，聚類系數(shù)降低，說明網(wǎng)絡(luò)中信息交流的能耗變大。網(wǎng)絡(luò)屬性損害的區(qū)域主要在額顳葉和皮質(zhì)下區(qū)域，這與過去研究中額葉皮質(zhì)下環(huán)路受損的結(jié)果一致[34-35]。與Yongqiang Yu等的研究結(jié)果相似，Linqiong Sang等[36]在研究腦網(wǎng)絡(luò)與皮質(zhì)下型VCI關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，腦網(wǎng)絡(luò)屬性在血管性癡呆組、VCI非癡呆組及健康對照組之間存在顯著差異，且隨著認(rèn)知功能障礙的加劇，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)逐漸中斷，全腦網(wǎng)絡(luò)效率、局部效率和聚類系數(shù)降低，網(wǎng)絡(luò)平均路徑增加。功能連接受損的區(qū)域主要涉及眶額葉、頂葉和顳葉皮質(zhì)以及基底節(jié)，以前額葉和顳葉最為顯著。此外，一項關(guān)于AD的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合圖論與基于靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接分析的高效機器學(xué)習(xí)方法可能預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化，這為CSVD認(rèn)知功能減退的功能性網(wǎng)絡(luò)研究提供了新的方向[37]。未來，利用腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)對CSVD人群進(jìn)行模式識別和分類，預(yù)測個體VCI風(fēng)險、進(jìn)展及預(yù)后或?qū)⒊蔀榭赡堋?/p>

2 結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)和功能性腦網(wǎng)絡(luò)比較

結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)和功能性腦網(wǎng)絡(luò)都能夠用來評估腦網(wǎng)絡(luò)的完整性，腦結(jié)構(gòu)是腦功能執(zhí)行的基礎(chǔ)，腦功能可反映腦結(jié)構(gòu)的損害，二者既存在區(qū)別又相輔相成，并非單向的因果關(guān)系。在Andrew J.Lawrence等[38]最新的一項研究中，比較了健康對照人群和CSVD受試者腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)測量的敏感性，并對部分患者進(jìn)行了MRI重掃以判斷結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)和功能性腦網(wǎng)絡(luò)測量的可重復(fù)性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)屬性能夠檢測出CSVD患者和正常對照人群的差異，而功能性腦網(wǎng)絡(luò)在二者之間則沒有差異；另外，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)測量在這2種情況下都是高度可重復(fù)的，相比之下，功能網(wǎng)絡(luò)測量重復(fù)性欠佳[38]。這些結(jié)果提示結(jié)構(gòu)性腦功能網(wǎng)絡(luò)可能對CSVD認(rèn)知功能減退的預(yù)測更加敏感和可靠。這與Thomas Welton等[39]在正常人群中研究結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)的可重復(fù)性結(jié)果一致。目前對結(jié)構(gòu)性和功能性網(wǎng)絡(luò)之間的比較還在進(jìn)一步的研究中，靜息狀態(tài)下腦活動的生理意義并不是很清楚，加之缺乏實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)關(guān)系，可能是導(dǎo)致上述功能性網(wǎng)絡(luò)結(jié)果不顯著的原因之一，另外，網(wǎng)絡(luò)的分析方法以及閾值的選定也都可能影響最后的結(jié)果，因此還需要更多的研究來驗證。

綜上所述，腦網(wǎng)絡(luò)屬性具有傳統(tǒng)影像學(xué)標(biāo)志物所不及的優(yōu)勢，將結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)和功能性腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整合的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析將為研究者提供更全面的視角來探索CSVD認(rèn)知功能障礙的機制。隨著大尺度腦網(wǎng)絡(luò)分析在CSVD人群研究逐漸深入，越來越多的研究已經(jīng)證實，結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的屬性破壞與CSVD認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，這為CSVD早期識別和診斷提供了可能。但是，目前的研究多為橫斷面分析，尚不能解釋網(wǎng)絡(luò)損害與認(rèn)知功能減退的因果關(guān)系，未來需要更多的縱向研究來證明腦網(wǎng)絡(luò)在CSVD認(rèn)知障礙病程中的作用，明確CSVD認(rèn)知障礙病程進(jìn)展的可靠標(biāo)志物，實現(xiàn)診斷和干預(yù)左移的目標(biāo)。

【點睛】本文對CSVD認(rèn)知功能障礙的結(jié)構(gòu)和功能腦網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為CSVD認(rèn)知功能障礙進(jìn)程的影像學(xué)標(biāo)志物研究提供方向。